ARID1A regula a reparação do DNA através da organização da cromatina e sua deficiência desencadeia uma resposta imune antitumoral mediada por danos no DNA

A proteína 1A do domínio de interação rico em AT (ARID1A), uma subunidade do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF, é frequentemente mutada em várias entidades cancerosas. A perda de ARID1A leva a defeitos na reparação do DNA. Aqui, mostramos que ARID1A desempenha papéis epigenéticos para promover ambos os caminhos de reparo de quebras de fita dupla (DSBs), a junção de extremidades não homólogas (NHEJ) e a recombinação homóloga (HR). ARID1A é acumulada em DSBs após danos no DNA e regula a formação de laços de cromatina recrutando RAD21 e CTCF para os DSBs. Simultaneamente, ARID1A facilita o silenciamento da transcrição em DSBs na cromatina transcricionalmente ativa ao recrutar HDAC1 e RSF1 para controlar a distribuição de marcas de histonas ativadoras, acessibilidade da cromatina e a evacuação da RNAPII. A depleção de ARID1A resultou em aumento da acumulação de micronúcleos, ativação da via cGAS-STING e uma maior expressão de citocinas imunomoduladoras após radiação ionizante. Além disso, a baixa expressão de ARID1A em pacientes com câncer submetidos à radioterapia foi associada a uma maior infiltração de várias células imunes. A alta taxa de mutação de ARID1A em vários tipos de câncer destaca sua relevância clínica como um biomarcador promissor que correlaciona com o nível de citocinas reguladoras imunológicas e estima os níveis de células imunes infiltrantes do tumor, que podem prever a resposta à combinação de radio- e imunoterapia.