Resumo LB404: Inibidores de ATR sinergizam com inibidores de DHFR em células de rabdomiossarcoma ao desestabilizar o ponto de verificação de danos no DNA

Resumo O rabdomiossarcoma (RMS) é o sarcoma de tecidos moles mais comum em crianças e adolescentes. Os tumores de RMS são classificados em quatro subtipos: embrionário, alveolar, células em fusos/esclerose e pleomórfico. As opções de tratamento para RMS incluem uma combinação de cirurgia, quimioterapia e radioterapia, e os regimes para pacientes com RMS recidivante e metastático permanecem limitados. No entanto, um estudo recente relatou que inibidores farmacológicos direcionados à proteína relacionada à ataxia telangiectasia e Rad3 (ATR) estão atualmente passando por ensaios de fase I/II e podem ser utilizados para o tratamento do RMS alveolar. Curiosamente, identificamos que a assinatura genética de estresse de replicação correlacionou-se positivamente com a expressão de redutora de diidrofolato (DHFR) no banco de dados de linhagens celulares de câncer (CellMinerCDB, discover.nci.nih.gov/cellminercdb; correlação de Pearson (r) = 0,66). DHFR é um importante alvo terapêutico para câncer e doenças autoimunes, e seus inibidores são rotineiramente utilizados e clinicamente aprovados. Sabe-se que os inibidores de DHFR exibem seus efeitos anticâncer ao inibir a síntese de nucleotídeos e a replicação do DNA. Neste estudo, buscamos explorar uma interação sinérgica potencial usando um tratamento combinado de inibidores de ATR (elimusertib e ceralasertib) e inibidores de DHFR (pralatrexato, metotrexato e raltitrexato) em múltiplas linhagens celulares de RMS. Usamos um formato de redução de matriz de drogas e descobrimos que o tratamento combinado de inibidores de ATR e inibidores de DHFR induziu uma diminuição sinérgica na viabilidade celular de RMS, mostrando maior sinergia em células de RMS positivas para fusão do que em células de RMS negativas para fusão. Mecanicamente, os inibidores de ATR abrogaram a ativação do ponto de verificação da resposta a danos no DNA CHK1 causado pelo inibidor de DHFR, levando ao aumento de γH2AX e diminuição da atividade de replicação do DNA. Assim, a acumulação de danos ao DNA em combinação com o inibidor de ATR e o inibidor de DHFR desencadeou maior parada do ciclo celular e morte celular apoptótica do que o tratamento com agente único do inibidor de DHFR. Nossos achados justificam mais pesquisas para identificar regiões genômicas onde os danos ao DNA estão enriquecidos no tratamento combinado, utilizando sequenciamento END e sequenciamento associado à síntese e reparo (SAR-seq). Em conclusão, este estudo fornece uma justificativa promissora para o tratamento combinado de inibidores de ATR e DHFR para tratar pacientes com RMS, incluindo aqueles em estados avançados, recidivantes e metastáticos. Formato da Citação: Ukhyun Jo, George K Annor, Jack F. Shern. Inibidores de ATR sinergizam com inibidores de DHFR em células de rabdomiossarcoma ao desestabilizar o ponto de verificação de danos no DNA resumo. Em: Atas da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2024; Parte 2 (Últimas Novidades, Ensaios Clínicos e Resumos Convidados); 2024 de abril de 5 a 10; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2024; 84 (7Suppl): Resumo nr LB404.