Key points are not available for this paper at this time.
A biossíntese de nucleotídeos pirimidínicos é uma dependência metabólica passível de ser alvo de fármacos nas células cancerígenas, e agentes quimioterápicos que visam o metabolismo pirimidínico são a espinha dorsal do tratamento para muitos tipos de câncer. A diidroorotato desidrogenase (DHODH) é uma enzima essencial na via de biossíntese de pirimidina de novo que pode ser alvo de inibidores clinicamente aprovados. No entanto, apesar de uma robusta eficácia anticancerígena pré-clínica, os inibidores de DHODH mostraram atividade limitada como agentes únicos em ensaios clínicos de fase 1 e 2. Portanto, estratégias de terapia combinada inovadoras são necessárias para realizar o potencial desses fármacos. Para buscar vulnerabilidades terapêuticas induzidas pela inibição de DHODH, examinamos mudanças na expressão gênica em células cancerígenas tratadas com o potente e seletivo inibidor de DHODH brequinar (BQ). Isso revelou que o tratamento com BQ causa a regulação positiva de genes da via de apresentação de antígenos e da expressão de MHC classe I na superfície celular. Estudos mecanicistas mostraram que esse efeito é 1) estritamente dependente da depleção de nucleotídeos pirimidínicos, 2) independente dos reguladores transcricionais da via de apresentação de antígenos canônica, e 3) mediado pelo controle da elongação da RNA polimerase II pelo fator de elongação positiva da transcrição B (P-TEFb). Além disso, BQ mostrou uma impressionante eficácia como agente único no modelo de melanoma B16F10, e o tratamento combinado com BQ e bloqueio duplo de pontos de controle imunológico (anti-CTLA-4 mais anti-PD-1) prolongou significativamente a sobrevivência dos camundongos em comparação a qualquer uma das terapias sozinhas. Nossos resultados têm implicações importantes para o desenvolvimento clínico de inibidores de DHODH e fornecem uma justificativa para a terapia combinada com BQ e bloqueio de pontos de controle imunológico.
Mullen et al. (Sex,) estudaram essa questão.