A disrupção no CYLC1 leva ao desprendimento do acrossomo, deformidade da cabeça do espermatozoide e infertilidade/fertilidade subnormal masculina em humanos e camundongos

A teca perinuclear (PT) é uma densa rede citoplasmática que encapsula o núcleo do espermatozoide. Os papéis fisiológicos da PT na biologia do espermatozoide e a relevância clínica das variantes das proteínas da PT para a infertilidade masculina ainda são em grande parte desconhecidos. Revelamos que a cilicina-1, um componente principal da PT, é vital para a fertilidade masculina tanto em camundongos quanto em humanos. A perda de cilicina-1 em camundongos leva a uma alta incidência de cabeças de espermatozoides malformadas com desprendimento do acrossomo do núcleo. A cilicina-1 interage consigo mesma, com várias outras proteínas da PT, a proteína da membrana acrossômica interna (IAM) SPACA1 e a proteína da membrana nuclear (NE) FAM209 para formar uma estrutura em forma de sanduíche ‘IAM–ciclinas–NE’, ancorando o acrossomo ao núcleo. A sequenciação do exoma total (WES) de mais de 500 homens inférteis chineses com deformidades na cabeça dos espermatozoides foi realizada e uma variante do CYLC1 foi identificada em 19 pacientes. Camundongos mutantes para Cylc1 que carregam essa variante também apresentaram deformidades no acrossomo/cabeça do espermatozoide e redução da fertilidade, indicando que essa variante do CYLC1 provavelmente afeta a reprodução masculina humana. Além disso, os resultados da reprodução assistida foram relatados para pacientes portadores da variante CYLC1. Nossas descobertas demonstram um papel crítico da cilicina-1 na conexão entre o acrossomo e o núcleo do espermatozoide e sugerem que variantes do CYLC1 são potenciais fatores de risco para a fertilidade masculina humana.