SPRING é um Fator de Licenciamento Dedicado para a Ativação Específica do SREBP pelo S1P

Os fatores de transcrição SREBP são reguladores centrais do metabolismo lipídico. Sua ativação proteolítica requer a translocação do RE para o Golgi e o subsequente cleavage pelo protease de site-1 (S1P). Produzido como um proproteína, o S1P sofre clivagem autocatalítica de seu precursor S1PA para a forma madura S1PC. Aqui, relatamos que o SPRING (anteriormente C12ORF29) e o S1P interagem através de seus ectodomínios, e que isso facilita a clivagem autocatalítica do S1PA em sua forma madura S1PC. Reciprocamente, identificamos um motivo de reconhecimento do S1P no SPRING e demonstramos que a clivagem mediada pelo S1P leva à secreção do ectodomínio do SPRING em células, e em camundongos knockout de Spring específicos do fígado (LKO) transduzidos com AAV-mSpring. Ao reconstituir variantes do SPRING nas células SPRINGKO, mostramos que o ectodomínio do SPRING apoia a maturação proteolítica do S1P e a sinalização do SREBP, mas que a clivagem do SPRING mediada pelo S1P não é essencial para esses processos. A ausência do SPRING diminui modestamente a maturação proteolítica de S1PA→C e o tráfego de S1PC para o Golgi. No entanto, apesar de chegar ao Golgi nas células SPRINGKO, o S1PC não consegue resgatar a sinalização do SREBP. Notavelmente, enquanto a sinalização do SREBP foi severamente atenuada nas células SPRINGKO e nos camundongos LKO, a de ATF6, outro substrato do S1P, não foi afetada nesses modelos. Coletivamente, nosso estudo posiciona o SPRING como um fator de licenciamento dedicado para a ativação específica do SREBP pelo S1P.