Eficácia Terapêutica Aprimorada do Polímero de Fluoropirimidina em Nanoscala CF10 em um Modelo de Metástase Hepática de Câncer Colorretal em Ratos

Os esquemas de quimioterapia combinada que incluem drogas de fluoropirimidina (FP), como o 5-fluorouracil (5-FU), são centrais para o tratamento de metástases hepáticas de câncer colorretal (CRLMs), uma das principais causas de mortalidade por câncer. Testamos um polímero de FP de segunda geração, CF10, em um modelo ortotópico de metástase hepática em ratos isogênicos CC531/WAGRij para determinar se CF10 melhorou a resposta em relação ao 5-FU. O CF10 apresentou uma potência aumentada em relação ao 5-FU em células de câncer colorretal de rato CC531 com base nos resultados do ensaio clonogênico e causou aumento da apoptose, como mostrado usando um ensaio de viabilidade celular. A potência aumentada do CF10 em células CC531 estava associada ao aumento do estresse de replicação, avaliado por Western blot para biomarcadores de ativação das vias ATR/Chk1 e ATM/Chk2. O CF10 administrado para fornecer conteúdo equivalente de FP a uma dose estabelecida de 5-FU em ratos (50 mg/kg) não causou perda de peso em ratos WAGRij, mesmo quando combinado com uracila etinila (EU), um inibidor da dihidropirimidina desidrogenase, a enzima principalmente responsável pela degradação do 5-FU no fígado. Em contraste, o 5-FU causou perda de peso significativa que foi exacerbada em combinação com EU. Importante, o CF10 foi significativamente mais eficaz do que o 5-FU em inibir a progressão tumoral (~90% de redução) no modelo de CRLM CC531/WAG/Rij. Nossos resultados revelam um forte potencial para o CF10 ser utilizado no tratamento de CRLM.