A piroptose dependente de gasdermina-D induzida por células NK provoca armadilhas extracelulares de neutrófilos que facilitam a insuficiência hepática aguda sobre crônica relacionada ao HBV

Contexto e Objetivos: A infecção por HBV é uma etiologia importante da insuficiência hepática aguda sobre crônica (ACLF). Atualmente, o padrão e a regulação da morte de hepatócitos durante a progressão do ACLF relacionado ao HBV ainda estão indefinidos. Avaliar o modo de morte celular e seus indutores fornecerá novas perspectivas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visem a morte celular. Neste estudo, nosso objetivo foi elucidar se e como os perfis imunológicos desencadeiam a morte de hepatócitos e levam à progressão do ACLF relacionado ao HBV. Abordagem e Resultados: Identificamos que a piroptose representou o principal padrão de morte celular no fígado de pacientes com ACLF relacionado ao HBV. A deficiência de MHC-I em hepatócitos reativados pelo HBV ativou células NK citotóxicas, que por sua vez, atuaram de maneira dependente de perforina/granzyme para provocar a piroptose de hepatócitos dependente de GSDMD/caspase-8. Os neutrófilos se acumularam seletivamente no fígado piroptótico, e o HMGB1 derivado do fígado piroptótico constituiu um fator importante que desencadeia a geração de armadilhas extracelulares patogênicas em neutrófilos (NETs). Clinicamente, os níveis plasmáticos elevados de complexos de mieloperoxidase-DNA foram um biomarcador prognóstico promissor para ACLF relacionado ao HBV. Mais importante, o direcionamento da liberação de piroptose-HMGB1 dependente de GSDMD no fígado elimina as NETs que interceptam o desenvolvimento do ACLF relacionado ao HBV. Conclusões: Estudar os mecanismos que modulam seletivamente a piroptose dependente de GSDMD, bem como seus perfis imunológicos, fornecerá uma nova estratégia para restaurar a função hepática de pacientes com ACLF relacionado ao HBV.