Insights sobre o mecanismo seletivo de inibidores de PDE2/9a a partir de aspectos silico

O design seletivo de inibidores enzimáticos competitivos é uma tarefa extremamente difícil, mas um trabalho necessário para certos tipos de sistemas, como o sistema de fosfodiesterase (PDE) abordado neste artigo. Na família de PDE, PDE2A e PDE9 visam, respectivamente, o sistema nervoso central e a insuficiência cardíaca, e compartilham muitos aminoácidos conservados em seus sites de ligação. Portanto, obter uma compreensão profunda dos mecanismos seletivos de PDE2A/9A é crucial para o design de medicamentos altamente seletivos. Neste estudo, vários métodos de design de medicamentos assistidos por computador (CADD), incluindo acoplamento molecular, simulações de dinâmica molecular (MD) e cálculos de energia livre de ligação, são empregados para explorar os mecanismos seletivos de PDE2A/9A. No geral, nossos resultados de pesquisa indicam uma estratégia de design seletivo para PDE2A, que envolve a incorporação de grupos hidrofóbicos ou aromáticos na estrutura molecular para melhor acomodar o bolso hidrofóbico de PDE2A. Além disso, recomenda-se a introdução de grupos funcionais capazes de formar conexões com resíduos seletivos, como Phe830 e Gln812 para PDE2A, ou Ala452 e Tyr424 para PDE9A, para melhorar a seletividade de inibidores que visam PDE2A/9A. Este feito é antecipado para abrir caminho para o desenvolvimento de moléculas pequenas inovadoras e seletivas que visam PDE2A/9A.