Direcionar respostas adaptativas metabólicas induzidas pela privação de glicose inibe a proliferação celular e aumenta a morte celular em linhas celulares de câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) resistentes ao osimertinibe

Osimertinibe, um inibidor de tirosina quinase direcionado ao EGFR mutante, recebeu aprovação para o tratamento inicial em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC). Embora eficaz em tratamentos de primeira e segunda linha, os pacientes eventualmente desenvolvem resistência adquirida. O reprogramação metabólica representa uma estratégia através da qual as células cancerígenas podem resistir e se adaptar à pressão seletiva exercida pelo medicamento. No estudo atual, investigamos as adaptações metabólicas associadas à resistência ao osimertinibe em células de NSCLC sob condições de cultura com baixa glicose. Demonstramos que, ao contrário das células sensíveis ao osimertinibe, as células resistentes ao osimertinibe foram capazes de sobreviver em condições de baixa glicose aumentando a taxa de captação de glicose e glutamina e mudando para um metabolismo mitocondrial. Inibir a contribuição da glicose/piruvato para a respiração mitocondrial, a desaminação da glutamina para o glutamato e a fosforilação oxidativa diminuiu as habilidades de proliferação e sobrevivência das células resistentes ao osimertinibe à privação de glicose. Nossas descobertas destacam a notável adaptabilidade das células de NSCLC resistentes ao osimertinibe em um ambiente de baixa glicose e ressaltam o papel crucial do metabolismo mitocondrial na mediação dessa adaptação. Direcionar as respostas adaptativas metabólicas desencadeadas pela escassez de glicose surge como uma estratégia promissora, inibindo efetivamente a proliferação celular e promovendo a morte celular em células resistentes ao osimertinibe.