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Resumo Deleções homozigóticas do locus p16/CDKN2a (inibidor de quinase dependente de ciclina 2A), responsável pelo controle do ciclo celular, são comumente encontradas no câncer e frequentemente envolvem a deleção de genes adjacentes. Um desses genes adjacentes é a metiltioadenosina fosforilase (MTAP), envolvida no metabolismo, localizada no cromossomo 9p21, próxima ao locus supressor tumoral p16/CDKN2A. A co-deleção de MTAP é observada em aproximadamente 80-90% dos tumores com deleção homozigótica de CDKN2A, representando 10-15% de todos os tumores humanos. Esses tipos tumorais, incluindo câncer de pulmão não pequenos células, adenocarcinoma pancreático, glioblastoma e mesotelioma, apresentam prognóstico ruim, destacando a significativa necessidade médica não atendida nessa área. A deleção de MTAP leva a um acúmulo significativo de metiltioadenosina (MTA) nas células. A MTA, em altas concentrações, inibe seletivamente a enzima metiltransferase PRMT5, competindo com o substrato S-adenosilmetionina (SAM) requerido para reações de metilação. Como resultado, o nível geral de dimetilação simétrica de arginina em todo o proteoma é reduzido. Essa sensibilidade aumentada à modulação da atividade do metilossomo torna células com deleção de MTAP mais suscetíveis à terapêutica direcionada à PRMT5. Assim, o direcionamento seletivo de PRMT5 em cânceres com deleção homozigótica de MTAP representa uma estratégia promissora para eliminar especificamente células cancerígenas com essa alteração genética. A Ryvu desenvolveu inibidores cooperativos de PRMT5 dependentes de MTA caracterizados por boas propriedades físico-químicas semelhantes a fármacos e inibição da atividade da metiltransferase com valores de IC50 na faixa de nanomolar baixo. Uma otimização baseada em estrutura levou a compostos provenientes de duas séries independentes com alta potência seletiva em linhagens celulares com deleção de MTAP e perfis DMPK que permitem administração oral. As atividades antitumorais foram comparadas in vitro e in vivo com MRTX1719 e AMG193 em tumores nulos para MTAP, como HCT116 MTAP KO, DoHH-2 e Lu99. A correlação entre exposição ao composto e efeito no alvo foi confirmada em estudos PK/PD e de eficácia. Em resumo, esses estudos confirmam que os inibidores cooperativos de PRMT5 dependentes de MTA exercem forte fenótipo letal sintético em cânceres com deleção de MTAP, oferecendo uma oportunidade terapêutica promissora para uma grande população de pacientes. Formato da citação: Adam Radzimierski, Aneta Bobowska, Agata Stachowicz, Kamil Kuś, Kamila Kozłowska-Tomczyk, Agnieszka Ludwig-Słomczyńska, Paulina Podkalicka-Gołda, Aniela Gołas, Monika Żukowska, Pavlo Lebed, Przemysław Wyrębek, Daria Szukiel, Matylda Stefaniak, Oleksandr Popika, Julia Krzywik, Sujit Sasmal, Paulina Niedziejko-Ćwiertnia, Klara Korta-Piątek, Karolina Fijołkowska, Aleksandra Więckowska, Marta Olszak-Płachta, Swapnil Nipunge, Mateusz Świrski, Marek Wronowski, Henryk Pawlik, Quỳnh Vũ, Katarzyna Łagosz-Ćwik, Mateusz Stoszko, Szymon Woroszyło, Igor Tomczyk, Ewelina Gabor-Worwa, Nilesh Gaud, Anna Kowal-Chwast, Dawid Gogola, Magdalena Miodek, Róża Starczak, Agata Dudek, Jacek Faber, Bożena Winnik, Sanja Novak-Ratajczak, Agnieszka Świrska, Karolina Gluza, Paweł Guzik, Katarzyna Banaszak, Nicolas Boutard, Grzegorz Ćwiertnia, Krzysztof Brzózka, Mateusz Nowak, Anna Bartosik, Didier Pez. Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 inhibitors as targeted therapeutics for MTAP-deleted cancers abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 4598.
Radzimierski et al. (Sex,) estudaram essa questão.