Resumo 6512: BPI-501836: Um inibidor de pequena molécula altamente potente direcionado à mutação KRASG12D

Resumo Como um dos oncogenes mais notórios e não tratáveis, o KRAS mutante prejudica a transição do RAS da sua forma ativa ligada a GTP para a forma inativa ligada a GDP, levando à ativação sustentada da via MAPK a jusante e, finalmente, à tumorogênese. Os inibidores recentes aprovados para KRASG12C demonstraram benefícios clínicos em pacientes com mutação KRASG12C. No entanto, outras mutações prevalentes do KRAS, como KRASG12D, permanecem um grande desafio médico não atendido. Ainda não existem inibidores específicos aprovados para KRASG12D. Aqui apresentamos o BPI-501836, um inibidor de pequena molécula altamente potente e seletivo para KRASG12D. In vitro, o BPI-501836 exibiu potência muito alta ao interromper a interação entre KRASG12D e cRAF em um ensaio livre de células. Em ensaios baseados em células, o BPI-501836 inibiu a proliferação de linhagens celulares mutantes KRASG12D com valores de IC50 subnanomolares, sem afetar linhagens celulares do tipo selvagem ou mutantes de KRAS não G12D. Além disso, também atenuou a fosforilação de ERK em células mutantes KRASG12D. In vivo, houve regressão tumoral após administração de 6 mg/kg (iv, QW) de BPI-501836 em modelos xenotransplantados de pâncreas humano Panc04.03 com mutação KRASG12D, ou em modelos xenotransplantados de pâncreas humano PK-59 com mutação KRASG12D com injeção intraperitoneal de 20 mg/kg por semana. Notável foi a meia-vida prolongada do BPI-501836 observada em várias espécies, associada à sua alta distribuição nos tecidos tumorais. Além disso, a supressão sustentada da fosforilação de ERK nos tecidos tumorais persistiu por até 144 horas após a última dose de BPI-501836 em ambos os modelos xenotransplantados. Este efeito farmacodinâmico estendido suporta a viabilidade de um esquema posológico semanal em aplicações clínicas. Avaliações de segurança conduzidas através de infusão repetida de 4 semanas (intravenosa, duas vezes por semana) de BPI-501836 em cães beagle demonstraram perfis de segurança favoráveis. Em conclusão, o BPI-501836 surge como um inibidor altamente potente e seletivo de KRASG12D, exibindo perfis promissores de farmacocinética, farmacodinâmica e segurança em estudos pré-clínicos. O BPI-501836 está atualmente em fase de habilitação para IND e tem potencial para desenvolvimento futuro como agente terapêutico. Formato da Citação: Xiang Yang, Yuan Lu, Renqi Xu, Xiaoqiang Kong, Yongqing Sun, Xingjie Zhu, Xiaoyun Liu, Zhengyao Zou, Haibo Chen, Yanju Liu, Jialing Sun, Han Han, Cheng Yang, Jing Guo, Hong Lan, Quan Zhou, Lieming Ding, Hao Wu, Jiabing Wang. BPI-501836: Um inibidor de pequena molécula altamente potente direcionado à mutação KRASG12D resumo. In: Anais da Reunião Anual da American Association for Cancer Research 2024; Parte 1 (Resumos Regulares); 2024 Abr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nr 6512.