Resumo 3230: Descoberta de inibidores seletivos da ATPase BRM (SMARCA2) para o tratamento de cânceres mutantes BRG1 (SMARCA4)

Resumo BRM (SMARCA2) e BRG1 (SMARCA4) são ATPases altamente homólogas que são membros do complexo de remodelação da cromatina BAF (também conhecido como mSWI/SNF). BRM e BRG1 são subunidades enzimáticas mutuamente exclusivas dos complexos BAF, e triagens genômicas funcionais mostraram uma relação letal sintética entre os dois genes. BRG1 é frequentemente mutado em câncer, incluindo aproximadamente 10% dos carcinomas pulmonares de células não pequenas. A inibição seletiva de BRM é um mecanismo pelo qual o crescimento das células cancerosas mutantes de BRG1 seria afetado pela perda da função de BRM, enquanto os tecidos normais deveriam ser poupados, pois ainda expressam BRG1 funcional. Dado que os domínios da ATPase de BRM e BRG1 são 92% idênticos, a identificação de inibidores enzimáticos seletivos de BRM tem sido desafiadora. Aqui, relatamos a descoberta de compostos novos e altamente potentes que inibem seletivamente BRM em relação a BRG1, como visto em ensaios de transcrição e proliferação baseados em células, que também possuem excelente farmacocinética oral. Nossos compostos principais inibem BRM em um ensaio de repórter baseado em células com um IC50 não ligado de 1 nM e são mais de 20 vezes seletivos em relação a BRG1. Eles também são seletivos contra outras helicases e não apresentam atividade significativa em painéis de triagem off-target. A dosagem de camundongos com xenófitos mutantes de BRG1 causa modulação do gene alvo que é correlacionada com a exposição ao composto. O tratamento de xenófitos A549 e RERF-LC-AI com compostos principais levou à inibição do crescimento tumoral de 87% e 96%, respectivamente, em doses bem toleradas, e uma inibição significativa do crescimento tumoral também foi alcançada em múltiplos outros modelos mutantes de BRG1. Os resultados sugerem que nossos compostos têm potencial de primeira classe como inibidores potentes e seletivos da ATPase BRM para o tratamento de cânceres mutantes de BRG1, e estamos planejando registrar um IND em 2024. Formato de Citação: Janice Y. Lee, Nathan Brooks, Brandon Antonakos, Bryan Perria, Candace Langan, Bonita D. Jones, Robert Stephen Flack, Zhifang Li, David Terry, Ross Wallace, Robert Bondi, Gereint Sis, Ronee Baracani, Maralee McVean, Gabrielle Kolakowski, Dayo Osimboni, Kevin Wilson. Descoberta de inibidores seletivos da ATPase BRM (SMARCA2) para o tratamento de cânceres mutantes BRG1 resumo. Em: Atas da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2024; Parte 1 (Resumos Regulares); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nr 3230.