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Resumo Antecedentes: O bloqueio de ponto de verificação imune (ICB) tem eficácia limitada no carcinoma colorretal (CRC), onde ~85% dos pacientes apresentam estabilidade de microssatélites (MSS). Um pequeno subconjunto de pacientes com CRC (~15%) apresenta instabilidade de microssatélites (MSI) e demonstra respostas aprimoradas ao ICB variando de 30-50%. A terapia combinada tem potencial para aumentar a taxa de resposta. Entinostat, um inibidor de HDAC de classe I, demonstrou potencial para melhorar a eficácia do ICB, como αPD-1 e citocinas imunostimuladoras. N-803, um superagonista heterodimérico de IL-15 que aumenta a proliferação e ativação de células CD8+ e NK, demonstrou melhorar o benefício clínico do Nivolumabe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que apresentaram recidiva ou foram refratários à monoterapia com αPD-1. Aqui, investigamos a eficácia antitumoral e o modo de ação da terapia combinada compreendendo αPD1, Entinostat e N-803 em modelos tumorais de CRC CT26 e MC38 com deleção de Jak1 refratários a αPD1. Métodos: Entinostat, N-803 e αPD1 sozinhos ou em combinação foram administrados a camundongos portadores de tumores CT26 estabelecidos ou MC38 com deleção de Jak1. Eficácia antitumoral, sobrevida e memória protetora após recaída tumoral foram monitoradas. Foi realizado um perfilagem abrangente por citometria de fluxo do microambiente tumoral (TME), linfonodo drenante tumoral (tdLN) e populações celulares do baço. Imunomas tumorais CT26 e tdLN foram examinados por transcriptômica de célula única. Citocinas e quimiocinas foram analisadas no TME e soros. Respostas específicas de células T IFNg contra antígeno foram avaliadas por ELISpot. Resultados: Demonstramos que a terapia combinada com Entinostat, N-803 e αPD1 induz supressão potente dos tumores CT26 e MC38 com deleção de Jak1, com aumento da sobrevida mediana geral em 33%, não alcançada. Esses efeitos foram associados ao aumento da ativação, infiltração, produção de citocinas e função citolítica de células T CD8+ e NK tumorais, além de aumento de IFNg e TNFα no soro. A resolução tumoral e memória protetora associaram-se ao desenvolvimento de respostas de células T específicas para p15e. Observou-se migração aumentada de células T CD8+ e células dendríticas apresentadoras cruzadas (cDC1) para o tdLN, bem como enriquecimento significativo de genes de apresentação cruzada em cDC1 do tumor. Análises transcriptômicas e fenotípicas demonstraram acúmulo aumentado de células T CD8+ TCF-1+ de tipo mãe em tdLNs e TME de camundongos tratados com a combinação tripla. Conclusões: A terapia combinada com Entinostat, N-803 e αPD1 sinergizou para promover uma resposta antitumoral sustentada e prolongar a sobrevida. Hipotetizamos que os efeitos antitumorais se devem a esforços colaborativos de células T CD8+, células NK e células cDC1 em tdLN e TME. Esses resultados fornecem base para testes clínicos da combinação αPD1, Entinostat e N-803 para pacientes com CRC, incluindo aqueles com resistência adquirida ao ICB. Formato da citação: Christine M. Minnar, Masaya Miyamoto, Asma S. Khelifa, Grace Lui, Katherine L. Lothstein, Paul L. Chariou, Thomas J. Meyer, Alexei Lobanov, Margaret Cam, Jeffrey Schlom, Sofia R. Gameiro. Entinostat synergizes with the IL-15 superagonist N-803 and anti-PD-1 to engage cDC1 and stem-like TCF-1+ CD8+ T and NK cells to overcome colorectal tumors refractory to anti-PD-1 therapy abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 4065.
Minnar et al. (Sex,) estudaram esta questão.