Resumo 7089: Avaliação proteômica de dados de combinação na leucemia mieloide aguda para informar o mecanismo de ação e novos alvos

Resumo Background: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma leucemia prevalente em adultos. Nos EUA, cerca de 20.380 indivíduos foram diagnosticados com LMA em 2023. Apesar das terapias padrão, a recaída e a resistência persistem. A quinase dependente de ciclinas 9 (CDK9) foi reconhecida como um alvo terapêutico acionável na LMA. O potente inibidor AZD4573 induz apoptose duradoura e suprime o crescimento tumoral. Nosso estudo revela que a combinação de AZD4573 com tratamentos de padrão de tratamento (SoC) aprofunda as respostas de morte celular em múltiplos modelos celulares de LMA. Também utilizamos ferramentas de proteômica para entender os mecanismos subjacentes à vulnerabilidade e resistência nas combinações SoC e CDK9. Métodos: No estudo de combinação de medicamentos, três agentes SoC (citarabina, decitabina e venetoclax) foram avaliados em combinação usando uma matriz de dose-resposta 6 × 6 em quatro modelos celulares de LMA (MOLM13, MOLM16, MV411 e OCI-AML2). O escore de sinergia HSA e a atividade do fármaco Emax foram usados para avaliar os benefícios das combinações de medicamentos. No estudo de avaliação proteômica, células MOLM13 tratadas por 7 dias sob diferentes condições - (1) controle veicular; (2) citarabina sozinha; (3) decitabina sozinha; (4) venetoclax sozinho; (5) AZD4573 sozinho; (6) AZD4573+citarabina; (7) AZD4573+decitabina; (8) AZD4573+venetoclax - foram coletadas para análise proteômica usando LC-MS/MS. Análises de expressão diferencial e padrão de falta foram usadas para identificar proteínas desreguladas. A análise de enriquecimento funcional foi empregada para identificar processos biológicos e vias desreguladas em resposta a diferentes tratamentos. Resultados: Nossos triagens de combinações de medicamentos demonstraram a eficácia do AZD4573 em combinação com citarabina, decitabina e venetoclax em 3 de 4 modelos celulares de LMA. Em nossa análise proteômica, adotamos duas abordagens. Primeiro, comparamos os proteomas das células de LMA tratadas com agentes SoC, identificando vias compartilhadas desreguladas, como a biossíntese de serina, apontando notavelmente a enzima limitante de taxa PHGDH como um potencial alvo terapêutico na LMA. Citarabina e decitabina induziram uma resposta inflamatória, enquanto venetoclax aumentou a expressão de reguladores da divisão celular como a quinase Aurora B (AURKB). Curiosamente, o direcionamento da AURKB com AZD2811 demonstrou superar a resistência ao venetoclax na LMA. Em segundo lugar, comparamos as alterações do proteoma induzidas por várias combinações de AZD4573. Identificamos a IRF2BP2 como uma proteína vulnerável compartilhada em três combinações de AZD4573. A expressão de POUF2F2 foi significativamente induzida pela citarabina, mas suprimida quando combinada com AZD4573. Considerando que a POUF2F2 ativa a via PDK1-Akt, nossas descobertas sugerem que a desregulação da POUF2F2 induzida pelo AZD4573 suprime a via PDK1-AKT, inibindo a progressão tumoral. Conclusões: Nossa análise proteômica identifica vias e proteínas vulneráveis e resistentes, iluminando o mecanismo de ação e revelando novos alvos potenciais para a LMA. Formato da citação: Lori Chan, Zuleyha Ozen, Anthony Iannetta, Eric Miele, Funda Kar, Andrew Jarnuczak, Geoff Nelson, Aleksandra Markovets, Justine Roderick-Richardson, Jelena Urosevic, Lisa Drew, Jerome Mettetal. Avaliação proteômica de dados de combinação na leucemia mieloide aguda para informar mecanismo de ação e novos alvos resumo. Em: Atas da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2024; Parte 1 (Resumos Regulares); 2024 de abril 5-10; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nº 7089.