Resumo 1518: Compreendendo o papel do VISTA na regulação da função das células T e o potencial terapêutico de bloquear o VISTA no câncer de mama triplo-negativo

Resumo Os inibidores de pontos de verificação imunológica (ICIs) que visam moléculas moduladoras do sistema imunológico têm sido amplamente utilizados e mostraram eficácia terapêutica no tratamento de múltiplas malignidades na última década. No entanto, no câncer de mama triplo-negativo (TNBC), apenas cerca de 5% dos pacientes mostraram uma resposta duradoura aos ICIs. Embora as taxas de resposta tenham aumentado para até 10% ao combinar ICIs com quimioterapia convencional, a maioria dos pacientes não respondeu ao tratamento. Assim, há uma necessidade de melhorar nossa compreensão do mecanismo subjacente à resposta desigual aos ICIs no TNBC e desenvolver/descobrir novos tratamentos para melhorar os resultados dos pacientes. A falta de resposta aos ICIs foi atribuída ao aumento da infiltração de células imunossupressoras (incluindo MDSCs, neutrófilos e TAMs), bem como à presença de receptores/ligantes adicionais de pontos de verificação imunológica que podem suprimir ainda mais as células T citotóxicas (células T CD8+) no microambiente tumoral (TME). O VISTA, um supressor de ativação das células T da classe Ig do domínio V (V-domain Ig suppressor of T-cell activation), é uma das moléculas de pontos de verificação imunológica que atraem crescente atenção no contexto da imunidade anti-tumoral devido à sua ampla expressão em vários tipos de câncer e ao aumento da expressão após o desenvolvimento de resistência a pontos de verificação imunológica. No entanto, o papel do VISTA na resposta imunológica anti-tumoral e seu potencial terapêutico no TNBC permanecem obscuros. Em nosso estudo, observamos que o VISTA é expresso em pacientes com TNBC, com maior expressão em neutrófilos e macrófagos. No modelo murino de câncer de mama Py230, a expressão de VISTA aumentou após tratamento com paclitaxel (PTX), anti-PD-L1 e paclitaxel combinado com anti-PD-L1 em comparação ao grupo controle, sugerindo seu papel potencial como um mecanismo de resistência na inibição das células T. No modelo Py230, o bloqueio de VISTA aumentou a infiltração e ativação de células T CD8+, evidenciado pelo maior número de células T CD8+, aumento de células T CD69+CD8+ e produção de Granzyme B, indicando que o bloqueio de VISTA melhorou a imunidade anti-tumoral mediada por células T CD8+. Para testar funcionalmente o papel do VISTA, estimulamos células T CD8+ e co-cultivamos com macrófagos naïve ou macrófagos educados por tumor na presença ou ausência de anticorpo bloqueador de VISTA. Macrófagos educados por tumor mostraram atividade imunossupressora aumentada que foi abolida com o bloqueio de VISTA. Além disso, encontramos que o efeito imunossupressor dos macrófagos na ativação de células T necessita de interação celular direta entre o VISTA nos macrófagos e as células T. Em conclusão, este estudo mostra o mecanismo de ação do VISTA na regulação da resposta imunológica anti-tumoral mediada por células T e fornece a justificativa para o bloqueio do VISTA no TNBC. Formato da citação: Maidinaimu Abudula, Yuliana Astuti, Meirion Raymant, Teifion Luckett, Patrick Freeman, Michael Schmid, Ainhoa Mielgo Iza. Compreendendo o papel do VISTA na regulação da função das células T e o potencial terapêutico de bloquear o VISTA no câncer de mama triplo-negativo. In: Anais da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2024; Parte 1 (Resumos Regulares); 2024 abr 5-10; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nr 1518.