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Resumo Células cancerígenas são caracterizadas por vias de transdução de sinal e controle do ciclo celular aberrantes que levam à proliferação celular descontrolada. A proliferação descontrolada de células cancerígenas, assim como a proliferação de macrófagos imunossupressores, contribui para o crescimento e a disseminação do tumor. O esforço para suprimir o crescimento celular tumoral usando Inibidores das vias de sinalização de PI3K ou MEK pode inicialmente inibir o crescimento do tumor, mas a resistência se desenvolve devido à regulação positiva da via alternativa. Identificamos uma nova série de inibidores alostéricos do receptor da quinase de tirosina que induzem letalidade sintética em leucemia mieloide aguda (LMA), carcinoma de pulmão, carcinoma pancreático e outras células tumorais, além de macrófagos proliferantes in vitro e in vivo, inibindo simultaneamente cMyc e Tor e ativando a quinase JNK, levando à parada do ciclo celular mediada por p53. Inibidores de quinase selecionados com um posicionamento único de uma única cadeia lateral inibiram CDK8/19 e, assim, Myc, enquanto estimulavam a fosforilação e ativação da JNK e p38. A ativação da JNK promoveu a ativação sustentada de ATF-2 e cJun mediada por p53 e Chk1/Chk2, promovendo assim a parada do ciclo celular em G2/M e, finalmente, a apoptose. Esses inibidores suprimiram poderosamente o crescimento tumoral in vivo, interrompendo tanto a proliferação celular tumoral quanto a proliferação de macrófagos em G2/M. Eles sinergizaram com anti-PD-1 e anti-CTLA-4 e levaram à erradicação do tumor e formação de memória imunológica. Esses estudos identificam novos inibidores alostéricos com potente atividade antitumoral letal sinteticamente.
Chen et al. (Sex,) estudaram essa questão.
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