Ativação de Células T Memória/Ativas Está Associada à Resposta Imunoterapêutica no Carcinoma de Células Renais Deficiente em Fumarato Hidratase

Resumo Objetivo: O carcinoma de células renais deficiente em fumarato hidratase (CCR-deficiente FH) é um subtipo raro e letal de câncer renal. No entanto, os tratamentos ótimos e os correlatos moleculares dos benefícios para o CCR-deficiente FH atualmente estão ausentes. Desenho Experimental: Um total de 91 pacientes com CCR-deficiente FH de 15 centros médicos entre 2009 e 2022 foram recrutados para este estudo. A sequenciação genômica e de RNA em massa (RNA-seq) foram realizadas em 88 e 45 CCRs FH-deficientes não tratados, respectivamente. A RNA-seq de célula única foi realizada para identificar biomarcadores para a resposta ao tratamento. Os principais desfechos incluíram sobrevida livre de doença (DFS) para pacientes localizados, taxa de resposta objetiva (ORR), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) para pacientes com metástase. Resultados: No cenário localizado, encontramos que uma assinatura de progressão do ciclo celular permitiu prever a progressão da doença. No cenário metastático, a terapia de combinação de inibidor de checkpoint imunológico mais inibidor de quinase de tirosina (ICI+TKI) mostrou segurança satisfatória e foi associada a uma maior ORR (43,2% vs. 5,6%), PFS aparentemente superior (PFS mediana, 17,3 vs. 9,6 meses, P = 0,016) e OS (OS mediana, não alcançada vs. 25,7 meses, P = 0,005) em comparação com monoterapia com TKI. Os dados de RNA-seq em massa e de célula única revelaram um enriquecimento de células T de memória e de efeito em respondedores à terapia de combinação ICI mais TKI. Além disso, identificamos uma assinatura de células T de memória e de efeito que estava associada à eficácia da terapia de combinação ICI mais TKI. Conclusões: A terapia de combinação ICI mais TKI pode representar uma opção de tratamento promissora para o CCR metastático deficiente em FH. Uma assinatura derivada de células T memória/ativas está associada à eficácia do ICI+TKI, mas necessita de validação adicional.