1242 Caracterização Metabologenômica Revela Heterogeneidade Entre Gliomas Mutantes de IDH

INTRODUÇÃO: Mutações nas enzimas isocitrato desidrogenase (IDH) são reconhecidas como impulsionadoras da pegada molecular dos gliomas difusos através da acumulação do oncometabolito R-2-hidroxiglutarato, que conduz à ampla reestruturação do metiloma de DNA; no entanto, além do R-2-hidroxiglutarato, uma caracterização metabologenômica abrangente dos gliomas mutantes de IDH ainda não foi realizada. MÉTODOS: Amostras de glioma de uma coorte de 154 pacientes passaram por análise molecular multiplataforma, incluindo estudos metabolômicos, perfilamento de metilação de DNA em todo o genoma e sequenciamento de RNA em massa. Uma análise integrativa foi realizada, incluindo agrupamento hierárquico e análise de componentes principais dos metabolitos identificados, sondas diferentemente metiladas, alteração no número de cópias e dados de RNA mensageiro em massa. A análise de sobrevivência, bem como razões de riscos multivariáveis para variáveis clínicas, foram calculadas ajustando Modelos de Risco Proporcional de Cox. RESULTADOS: Descobrimos um grupo de gliomas mutantes de IDH cujo perfil metabólico se assemelhava muito a tumores do tipo selvagem de IDH. Notavelmente, esses gliomas mutantes de IDH com metabolismo desregulado foram distinguidos de seus homólogos mutantes de IDH por uma sobrevivência global significativamente mais curta (mediana de OS 118,9 meses vs 173,6 meses, p=0,048). Os tumores mutantes de IDH com metabolismo desregulado apresentavam alterações epigenéticas distintas que convergiam para impulsionar perfis transcricionais proliferativos e semelhantes a células-tronco. A relevância prognóstica do metabolismo desregulado complementa, mas não foi totalmente explicada por classificações prognósticas canonicamente reconhecidas em gliomas mutantes de IDH, incluindo co-deleção 1p/19q, status de Glioma Hipermetilador de Ilha CpG (GCIMP) e deleção homozigótica de CDKN2A. CONCLUSÕES: Utilizando uma análise entre plataformas, descobrimos uma nova subtipagem dos gliomas mutantes de IDH com metabolismo celular desregulado, com sobrevivência semelhante a tumores do tipo selvagem de IDH. O perfil metabólico fornece informações únicas sobre os fenótipos de glioma, o que pode facilitar uma compreensão mais abrangente da biologia dos gliomas e fornecer uma chance de direcionar novas dependências.