Resistência ao Venetoclax na Leucemia Mieloide Aguda

Venetoclax é um agente mimético de BH3 que interage com a proteína anti-apoptótica BCL2, facilitando a liberação de citocromo c das mitocôndrias, a ativação subsequente de caspases e a morte celular. Venetoclax combinado com azacitidina (VEN-AZA) tornou-se um novo tratamento padrão para pacientes com LMA não aptos para quimioterapia intensiva. No estudo de fase III VIALE-A, VEN-AZA apresentou uma taxa de resposta global de 65% e uma sobrevida global de 14,7 meses em comparação com 22% e 8 meses no braço de controle da monoterapia com azacitidina. Apesar desses resultados promissores, as recaídas e a resistência primária ao venetoclax são frequentes e continuam a ser uma necessidade clínica não atendida. Estudos clínicos e pré-clínicos foram realizados para identificar os fatores que impulsionam a resistência. Entre eles, as alterações moleculares mais documentadas incluem IDH, FLT3, TP53 e as novas mutações de BAX descritas. Vários fatores não genéticos também são descritos, como plasticidade metabólica, mudanças na expressão de proteínas anti-apoptóticas e dependências, bem como o estado de diferenciação monocítica. Estratégias para superar a resistência ao venetoclax estão sendo desenvolvidas em ensaios clínicos, incluindo terapias em tríade com agentes direcionados que visam IDH, FLT3, bem como os inibidores de menina recentemente desenvolvidos ou imunoterapias como anticorpos conjugados a medicamentos ou anticorpos monoclonais. Uma melhor compreensão dos fatores moleculares que impulsionam a resistência ao venetoclax por análises de célula única ajudará na descoberta de novas estratégias terapêuticas no futuro.