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A vigilância de DNA de dupla fita citosólico pela sintase cíclica GMP-AMP (cGAS)-Estimulador de Genes de Interferon (STING) desencadeia senescência celular, autofagia, tradução enviesada de mRNA e respostas imunológicas mediadas por interferon. No entanto, os mecanismos detalhados e a relevância fisiológica da senescência induzida por STING não são totalmente compreendidos. Aqui, encontramos inesperadamente que o fator de regulação de interferon 3 (IRF3), ativado durante a detecção de DNA inato, forma complexos endógenos substanciais no núcleo com retinoblastoma (RB), um regulador chave do ciclo celular. A interação IRF3-RB atenua a hiperfosforilação mediada pela quinase dependente de ciclina 4/6 (CDK4/6) que mobiliza o RB para desativar os fatores de transcrição da família E2 (E2F), levando as células à senescência. A sinalização STING-IRF3-RB desempenha um papel notável nas células estelares hepáticas (HSCs) dentro de vários modelos murinos, empurrando as HSCs ativadas em direção à senescência. Assim, a deleção global de IRF3 ou a deleção condicional nas HSCs agrava a fibrose hepática, um processo atenuado pelo inibidor de CDK4/6. Essas descobertas ressaltam um mecanismo direta, mas vital da sinalização cGAS-STING na indução da senescência celular e revelam sua biologia inesperada na limitação da fibrose hepática.
Wu et al. (Quarta-feira) estudaram esta questão.