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Os macrociclos têm potencial terapêutico reconhecido, mas sua permeabilidade celular limitada pode dificultar seu desenvolvimento como medicamentos orais. Para compreender melhor a relação estrutura–permeabilidade de macrociclos semipeptídicos contendo heterociclos, foi sintetizada uma biblioteca. Esses compostos foram criados através do desenvolvimento de duas reações novas descritas aqui: a redução de oximas ativadas por LiBH4 e a mono-alquilação redutiva aquosa de aldeídos usando SmI2 catalítico e Zn estequiométrico. A permeabilidade dos macrociclos foi avaliada por meio de um ensaio de permeabilidade de membrana artificial paralela (PAMPA), e os resultados indicaram que os macrociclos com um furan incorporado na estrutura apresentam melhor permeabilidade passiva do que aqueles com uma unidade de pirrol. Compostos contendo um pirrol 2,5-disubstituído (orientação endo) mostraram estar implicados em ligações de hidrogênio intramoleculares, aumentando sua permeabilidade. Este estudo destacou o impacto dos grupos heterocíclicos em semipeptídeos, criando macrociclos altamente permeáveis, mostrando assim caminhos promissores para a difusão passiva de medicamentos além do espaço químico da regra dos cinco.
Ly et al. (Quarta,) estudaram esta questão.