Lesão pulmonar induzida por ventilador dependente da idade: Modelagem matemática, dados experimentais e análise estatística

Uma variedade de insultos pulmonares pode provocar a necessidade de ventilação mecânica salvadora; no entanto, o uso inadequado, o uso prolongado ou uma resposta inflamatória excessiva podem resultar em lesão pulmonar induzida por ventilador. Pesquisas anteriores observaram um aumento na incidência de desconforto respiratório em pacientes mais velhos e diferenças na resposta inflamatória. Para abordar isso, realizamos ventilação a alta pressão em camundongos jovens (2-3 meses) e velhos (20-25 meses) por 2 horas e coletamos dados para fenótipos de macrófagos e integridade do tecido pulmonar. Grandes diferenças na ativação de macrófagos em repouso e aumento do espaço aéreo após ventilação foram observadas nos camundongos mais velhos. Os dados experimentais foram usados para determinar trajetórias plausíveis para um modelo matemático da resposta inflamatória à lesão pulmonar que inclui variáveis para as células inflamatórias inatas e mediadores, células epiteliais em estados variados e mediadores de reparo. Métodos de classificação foram usados para identificar parâmetros influentes que separavam os conjuntos de parâmetros associados aos dados dos jovens ou dos velhos e separando a resposta à ventilação, que foi medida por alterações nos variáveis do estado epitelial. Métodos de classificação classificaram parâmetros envolvidos na reparação e dano às células epiteliais e aqueles associados a macrófagos ativados classicamente como influentes. Resultados de sensibilidade foram usados para determinar intervenções candidatas in-silico e essas intervenções foram mais impactantes para transientes associados aos dados mais velhos, especificamente aqueles com pior saúde pulmonar antes da ventilação. Os resultados do modelo identificaram dinâmicas envolvidas em macrófagos M1 como um foco para pesquisas futuras, potencialmente impulsionando as diferenças dependentes da idade em todos os fenótipos de macrófagos. O modelo também apoiou a resposta pró-inflamatória como um possível indicador de diferenças dependentes da idade na resposta à ventilação. Este modelo matemático pode servir como um modelo de base para incorporar outras lesões pulmonares.