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Resumo PIK3CA (PI3Kα) é uma quinase lipídica comumente mutada em câncer, incluindo ∼40% dos cânceres de mama positivos para receptor hormonal. Os mutantes observados com mais frequência ocorrem nos domínios quinase e helicoidais. Inibidores ortostéricos da PI3Kα sofrem de baixa seletividade, levando a efeitos colaterais indesejáveis, principalmente hiperglicemia devido à inibição da PI3Kα do tipo selvagem (WT). Aqui, usamos simulações de dinâmica molecular e microscopia eletrônica criogênica para identificar uma rede alostérica que fornece uma explicação de como as mutações favorecem a ativação da PI3Kα. Um rastreio de biblioteca codificada em DNA utilizando construções otimizadas por microscopia eletrônica, enriquecimento diferencial e um composto bloqueador ortostérico levou à identificação do RLY-2608, um inibidor alostérico seletivo de mutantes de classe inovadora da PI3Kα. O RLY-2608 inibiu o crescimento tumoral em modelos de xenotransplante com mutantes de PIK3CA com impacto mínimo na insulina, um marcador de homeostase da glicose desregulada. O RLY-2608 elicou respostas tumorais objetivas em dois pacientes diagnosticados com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal com mutações PIK3CA nos domínios quinase ou helicoidais, sem toxicidades relacionadas à PI3Kα do tipo selvagem observadas. Significado: Os tratamentos para cânceres mutantes de PIK3CA são limitados por toxicidades associadas à inibição da PI3Kα do tipo selvagem. Dinâmica molecular, microscopia eletrônica criogênica e bibliotecas codificadas em DNA foram utilizadas para desenvolver o RLY-2608, um inibidor de classe inovadora que demonstra seletividade mutante em pacientes. Isso marca o avanço da inibição seletiva de mutantes clínica que supera as limitações dos inibidores ortostéricos da PI3Kα. Veja o comentário relacionado de Gong e Vanhaesebroeck, p. 204. Veja o artigo relacionado de Varkaris et al., p. 227. Este artigo está em Destaques de Artigos desta Edição, p. 201.
Varkaris et al. (qui,) estudaram essa questão.