Mecanismos de Entrada do HIV-1: Interações Proteína-Receptor do Hospedeiro e Dinâmica de Fusão de Membrana

Esta revisão fornece uma análise abrangente dos avanços recentes na elucidação dos mecanismos moleculares subjacentes à entrada do vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1, focando na complexa interação entre as glicoproteínas da envelope viral (Env) e os receptores das células hospedeiras. Detalhamos como as informações estruturais sobre as interações entre gp120-Cluster de Diferenciação 4 (CD4)/coreceptores e a fusão de membrana mediada por gp41 informam intervenções terapêuticas, incluindo inibidores de fusão e anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs). O trimero Env do HIV-1 passa por uma série de transições conformacionais altamente coordenadas, de um estado metastável pré-fusão para uma estrutura estável pós-fusão. O engajamento do CD4 induz o remodelamento alostérico de gp120, revelando locais de ligação de coreceptor (receptor de quimiocina do tipo C-C (CCR5)/receptor de quimiocina do tipo C-X-C (CXCR4)) e preparando a ativação de gp41. A inserção do peptídeo de fusão, a formação de um feixe de seis hélices e a fusão de membrana são alvos críticos para inibidores como T20 (enfuvirtida). Análises comparativas com outros vírus revelam mecanismos de fusão conservados, apesar de distintos gatilhos de ativação, oferecendo insights mais amplos para o desenvolvimento antiviral. Ao integrar biologia estrutural, virologia e pesquisa translacional, esta revisão destaca como a dissecação mecânica da entrada viral informa o design de terapias de próxima geração. Destacamos estratégias para interromper interações Env-receptor, bloquear intermediários de fusão e aproveitar princípios cruzados virais para combater a resistência a medicamentos e aprimorar abordagens vacinais. Essas percepções não apenas aprofundam nossa compreensão da patogênese do HIV-1, mas também impulsionam a inovação de novas estratégias antivirais.