O Estresse Crônico Segrega Camundongos em Fenótipos Comportamentais Distintos com Base na Sensibilidade aos Glucocorticoides

O estresse crônico altera a função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), afetando a regulação da corticosterona e as respostas adaptativas. Compreender a variabilidade individual na adaptação ao estresse requer a identificação de padrões de resposta distintos do eixo HPA. Aqui, avaliamos a sensibilidade do eixo HPA em camundongos machos C57BL6 expostos a 30 dias de estresse crônico de derrota social (CSDS). A integridade do feedback negativo foi avaliada usando o teste de supressão com dexametasona (DST), com a corticosterona medida após administração de solução salina ou dexametasona em baixa dose nos dias 10 e 30. Testes comportamentais (campo aberto, labirinto elevado, teste de interação social, divisão, derrota social, teste de natação forçada, teste de preferência por sacarose) e análise de qPCR de genes relacionados ao eixo HPA no hipotálamo (Crh, Crhr1, Crhbp, Fkbp5, Nr3c1), hipófise (Pomc, Crhr1, Nr3c1, Nr3c2) e glândulas adrenais (Cyp11a1, Cyp11b1, Hsd11b1, Mc2r, Star, Fkbp5, Nr3c1) foram realizados. A análise de agrupamento K-means identificou três perfis de resposta distintos que diferem nos níveis de corticosterona basais e suprimidos pela dexametasona. Os agrupamentos também apresentaram diferenças nos fenótipos comportamentais e na expressão gênica do eixo HPA. O Agrupamento 1 mostrou baixa corticosterona basal e uma resposta de supressão à dexametasona anormal, sem desregulação significativa de Crh ou Crhbp no hipotálamo. O Agrupamento 2 apresentou corticosterona basal elevada, uma resposta de dexametasona atenuada, anedonia e redução da imobilidade no teste de natação forçada; aumento de Crh e redução de Fkbp5 sugeriram sensibilidade aumentada ao receptor de glucocorticoides e hipercolesterolemia sustentada. O Agrupamento 3, caracterizado por corticosterona basal normal e resposta normal à dexametasona, exibiu regulação positiva de Crh e Crhbp, consistente com a regulação balanceada e potencialmente adaptativa do eixo HPA sob estresse crônico. Esses resultados demonstram que a heterogeneidade da resposta da corticosterona reflete trajetórias adaptativas distintas sob estresse crônico. A identificação de marcadores comportamentais e moleculares dessas estratégias pode avançar a compreensão da vulnerabilidade ao estresse e dos mecanismos de resiliência, com implicações para distúrbios relacionados ao estresse.