Triagens CRISPR/Cas9 agrupadas individualizadas identificam CDK2 como uma vulnerabilidade passível de tratamento em um paciente com carcinoma mamário canino

Abordagens omicas de alto rendimento têm sido usadas há muito tempo para descobrir potenciais vulnerabilidades na oncologia personalizada humana, mas muitas vezes são limitadas pela falta de validação funcional. Portanto, enfatizamos o teste funcional de medicamentos utilizando organoides derivados de pacientes (PDOs). No entanto, os PDOs gerados a partir de tumores geralmente carecem de comparação com tecido normal correspondente, e o número de medicamentos testáveis é limitado. Aqui, demonstramos como combinar os PDOs mamários neoplásicos e não neoplásicos derivados do mesmo cão pode utilizar triagens CRISPR/Cas9 direcionadas para revelar vulnerabilidades específicas de células cancerígenas. Realizamos duas triagens independentes de exclusão CRISPR/Cas9 usando sub-bibliotecas que visavam o epigenoma (n = 1269) ou genes passíveis de tratamento (n = 834) em PDOs emparelhados derivados tanto de carcinoma quanto de tecidos mamários normais do mesmo cão. Uma comparação de genes essenciais para a sobrevivência de células tumorais identificou CDK2 como uma vulnerabilidade funcional em tumores mamários caninos (CMTs) que pode ser direcionada com o inibidor PF3600. Alvos terapêuticos adicionais também foram descobertos, fornecendo insights para tratamentos personalizados de câncer em cães.