A fidelidade da transcrição está inerentemente ligada à sua força, e genes altamente expressos frequentemente apresentam taxas de erro elevadas. Fatores epigenéticos e estruturais, incluindo modificações de histonas, metilação do DNA e proteínas associadas ao nucleóide, modulam a saída transcricional e, consequentemente, a fidelidade. No entanto, a origem mecanicista dessa relação entre fidelidade e força permanece mal compreendida. Aqui, propomos que interações repulsivas entre RNA polimerases (RNAPs) cotranscritas podem explicar esses acoplamentos. Desenvolvemos um modelo cinético estocástico de elongação da transcrição que incorpora tanto a revisão cinética quanto forças repulsivas geradas por colisões entre RNAPs vizinhas. Nesse contexto, descobrimos que as forças de colisão aceleram a velocidade de elongação das RNAPs líderes e impedem sua revisão cinética; as tendências opostas ocorrem para as enzimas seguidoras. Como resultado, interações entre múltiplas RNAPs em altas taxas de iniciação elevam substancialmente o erro transcricional em relação a enzimas isoladas, com a magnitude desse aumento determinada pela taxa intrínseca de revisão. Em contraste, a partição mecânica da força entre translocação para frente e caminhos de retrocesso modula principalmente a velocidade de elongação sem alterar a fidelidade. Juntas, nossas descobertas fornecem uma estrutura quantitativa e mecanicista que liga a dinâmica coletiva das RNAPs aos erros transcricionais, oferecendo novas perspectivas físicas sobre como a força transcricional compromete intrinsecamente a fidelidade.
Midha et al. (Qui,) estudaram esta questão.