L’addiction se caractérise par une consommation persistante de drogue malgré ses conséquences négatives et par un risque élevé de rechute, deux obstacles majeurs à son traitement. Les études cliniques et précliniques rapportent des différences entre les sexes dans l’addiction aux drogues, et particulièrement dans la consommation d’alcool et la rechute à la cocaïne. Cependant, les mécanismes neurobiologiques sous-tendant ces différences sont encore peu élucidés. Ces dix dernières années, la prévalence des troubles de l’usage d’alcool a augmenté chez les deux sexes, mais de façon plus marquée chez les femmes, soulignant la nécessité d’étudier les mécanismes neuronaux spécifiques au sexe impliqué dans l’addiction à l’alcool. Dans ce contexte, le premier objectif de ma thèse vise à élucider les différences sexuelles des fonctions antéro-postérieurs du cortex insulaire (ou insula) lors de la consommation persistante d’alcool malgré l’aversion chez la souris. Sur le plan comportemental, nous avons observé que les femelles avaient une consommation persistante d’éthanol plus élevée que les mâles, indépendamment du cycle hormonal. Sur le plan neuronal, grâce à des enregistrements de photométrie de fibre, nous avons montré que les neurones glutamatergiques de l’insula antérieure augmentaient leur activité pendant la consommation persistante d’éthanol indépendamment du sexe. De plus, l’inhibition chémogénétique de ces neurones réduit significativement la consommation persistante d’éthanol chez les deux sexes. En revanche, l’activité des neurones excitateurs de l’insula postérieure n’augmente que chez les femelles lors de la consommation persistante d’éthanol, et leur inhibition réduit sélectivement cette consommation chez les femelles.Dans l’ensemble, nos résultats révèlent une organisation antéro-postérieure et dépendante du sexe des fonctions insulaires lors de la consommation persistante d’éthanol chez la souris. Dans le contexte de la rechute à la cocaïne, des travaux antérieurs ont montré que la vulnérabilité à la rechute fluctue au cours du cycle hormonal chez la femelle, en particulier lors de la rechute induite par les indices associés à la drogue. Dans ce cadre, la progestérone semble être un facteur protecteur potentiel. Ainsi, le deuxième axe de ma thèse consiste à décrypter les mécanismes comportementaux et neurobiologiques sous-tendant l’effet protecteur de la progestérone sur la rechute à la cocaïne chez le rat femelle. Nous avons montré que les femelles avec de faibles niveaux endogènes de progestérone ont un risque de rechute plus fort que celles avec un niveau élevé, indiquant un rôle protecteur de cette hormone. De plus, un traitement aigu à la progestérone réduit la rechute chez les femelles vulnérables. En quantifiant le marqueur d’activité neuronale cFos dans plusieurs régions cérébrales impliquées dans la rechute, nous avons mis en évidence que le traitement à la progestérone diminuait l’activation neuronale de l’insula postérieure et de l’amygdale centrale chez les femelles vulnérables, montrant que ces structures sont des cibles neuronales clés de l’effet protecteur de la progestérone. Enfin, les niveaux de rechute sont positivement corrélés au nombre de neurones cFos positifs dans ces deux régions, une corrélation abolie par la progestérone. Dans l’ensemble, nos résultats offrent une base solide pour la compréhension des mécanismes neuronaux à l’origine des effets protecteurs de la progestérone dans la vulnérabilité à la rechute chez les femelles.
Claudia Fornari (Mon,) studied this question.