Le système endocrinien constitue l'ensemble des organes, glandes et tissus régulés par des messagers chimiques appelés hormones, qui assurent la coordination des fonctions vitales de l'organisme. Le système endocrinien est une machinerie complexe, dont certaines cibles, notamment les œstrogènes, androgènes, thyroïde et stéroïdogenèse (EATS), peuvent être impactés par des perturbateurs endocriniens (PE) dans des processus biologiques essentiels. Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques capables d'interférer avec les processus homéostatiques du système endocrinien. Ils peuvent avoir des effets néfastes sur la reproduction, le développement et représentent un enjeu majeur de santé publique. Dans ce contexte, le développement de nouvelles méthodes in vitro et in silico pour la détection rapide de substances chimiques susceptibles de présenter un risque pour l'organisme constitue une solution efficace pour une évaluation toxicologique plus durable et plus éthique. Ces méthodes s'inscrivent dans le paradigme des 3R (Remplacer, Réduire, Raffiner), visant à développer des alternatives aux expérimentations animales. L'objectif de cette thèse a été de développer et d'appliquer de nouvelles approches bioinformatiques in silico, notamment en concevant des modèles d'apprentissage automatique et d'intelligence artificielle utilisant des données transcriptomiques d'expression génique, afin de prédire et de caractériser l'effet PE de différentes molécules. Dans un premier temps, nous avons appliqué des méthodes classiques de bioinformatique pour développer des modèles de prédiction de propriétés ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion), notamment la bioaccessibilité orale et le volume de distribution, que nous avons couplés à un modèle de prédiction de la demi-vie d'élimination. Ces modèles ont été appliqués à des listes de perturbateurs endocriniens afin de déterminer certains facteurs pharmacocinétique associé à ses PEs. Nous avons également utilisé des approches de modélisation moléculaire pour caractériser l'effet de molécules pharmaceutiques sur la stéroïdogenèse. Ces méthodes ont permis une meilleure compréhension de l'exposition de l'organisme à des PE ainsi qu'une caractérisation plus précise du risque associé à l'utilisation de certaines molécules pharmaceutiques courantes. Dans un second temps, nous avons combiné des approches d'apprentissage automatique avec des données d'expression génique pour développer des modèles prédictifs de l'effet des molécules sur les modalités EAT, ainsi qu'un modèle d'intelligence artificielle capable de générer de nouvelles molécules induisant une réponse biologique souhaitée. Ce modèle a été appliqué pour identifier de nouvelles molécules présentant un effet potentiel de perturbation endocrinienne. Les méthodes développées ont permis de mieux comprendre et prédire l'exposition et l'action des molécules sur des cibles clés du système endocrinien. Ce travail met en évidence l'efficacité de l'intégration de données transcriptomiques pour analyser la réponse biologique et souligne le potentiel des approches in silico dans l'évaluation du risque perturbateur endocrinien des substances chimiques.
Guillaume Ollitrault (Wed,) studied this question.