A ataxia episódica tipo 2 (EA2) é causada por mutações de perda de função no CACNA1A, resultando em disfunção do canal de cálcio tipo P/Q em células de Purkinje cerebelares (PCs), causando ataxia e distonia induzida por estresse. Utilizando camundongos Cacna1a purk(−/−) (purky), que exibem uma deleção seletiva de canais tipo P/Q nas PCs, os efeitos do bloqueio do receptor adrenérgico (AR) na distonia induzida por estresse foram examinados. A administração sistêmica do antagonista α1-AR prazosina aumentou a frequência de distonia, mas reduziu a duração dos ataques, enquanto o antagonista seletivo α1D-AR BMY-7378 reduziu significativamente a ocorrência de distonia sem alterar o início ou a duração. De forma notável, o bloqueio universal dos α2-ARs usando iohimbina, assim como o agonista dos autorreceptores α2A-AR, aboliu completamente a distonia induzida por estresse. Registros eletrofisiológicos das PCs cerebelares demonstraram que a norepinefrina (NE) inibiu fortemente a atividade de disparo simples das PCs, sendo parcialmente recuperada pela iohimbina, implicando a modulação da atividade das PCs dependente de α2-AR. A análise histológica dos camundongos purky revelou aumento da imunoreatividade da dopamina-β-hidroxilase (DβH) nos somas das PCs, acompanhada pelo aumento do número de neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus (LC), indicando uma inervação noradrenérgica aumentada no cerebelo. Esses achados fortalecem a ideia de que a formação de distonia induzida por estresse é facilitada pelo aumento da inervação noradrenérgica nas PCs cerebelares e sugerem que a sinalização dos α2-AR contribui para a distonia na EA2. Nossos achados enfatizam os ARs cerebelares como alvos terapêuticos promissores na EA2.
Bohne et al. (Mon,) estudaram essa questão.