Heterogeneidade Intratumoral: Evolução através do Espaço e do Tempo

Avanços tecnológicos recentes permitiram uma análise de maior resolução e mais rápida dos genomas cancerígenos individuais ao nível de nucleotídeos únicos. Esses avanços mostraram uma heterogeneidade intertumoral deslumbrante, com alterações somáticas limitadas compartilhadas entre tumores do mesmo subtipo histopatológico. Exacerbando essa complexidade, evidências crescentes de heterogeneidade genética intratumoral (ITH) estão emergindo, tanto dentro de biópsias tumorais individuais quanto espaçadamente entre biópsias do mesmo tumor. A análise sequencial de tumores também revelou evidências de que a ITH evolui temporalmente durante o curso da doença. A ITH tem implicações para estratégias de biomarcadores preditivos ou prognósticos, onde o subclon tumorale que pode, em última análise, influenciar o resultado terapêutico pode evadir a detecção devido à sua ausência ou presença em baixa frequência no diagnóstico ou por causa de sua separação regional do local da biópsia do tumor. Nesta revisão, são discutidas as implicações da evolução tumoral "tronco e ramos" para abordagens de descoberta de fármacos e evidências emergentes de que eventos somáticos de baixa frequência podem impulsionar o crescimento tumoral através de sinalização parácrina promovendo um nicho ecológico tumoral. O conceito de uma "mutação acionável" é considerado dentro de um modelo de dominância clonal e dependências heterogêneas das células tumorais. Evidências de que terapias contra o câncer podem aumentar a ITH e a necessidade de rastrear a arquitetura subclonal do tumor durante o tratamento são definidas como áreas-chave de pesquisa. Finalmente, se abordagens terapêuticas combinatórias para limitar as consequências da ITH se mostrarem desafiadoras, a identificação de drivers ou supressores da ITH pode fornecer alvos terapêuticos atraentes para limitar as taxas de evolução e adaptação tumoral.