Redundância funcional entre UTY e UTX na regulação da localização de fatores de transcrição envolvidos na pluripotência

O cromossomo Y abriga poucos genes codificadores de proteínas, e seus papéis no desenvolvimento humano inicial permanecem amplamente obscuros. Aqui, demonstramos que UTY, um homólogo ligado ao Y da desmetilase de histona UTX, desempenha um papel crítico, independente da desmetilase, na manutenção da pluripotência em células-tronco embrionárias humanas (hESCs). Apesar de sua baixa expressão e fraca atividade enzimática, UTY coocupa elementos cis-regulatórios com UTX e promove a transcrição de genes-chave de pluripotência, incluindo NODAL e LEFTY. Análises integradas de hESCs knockout simples e duplos revelam que UTY e UTX funcionam redundantemente para manter a acessibilidade da cromatina e garantir o recrutamento adequado de fatores de transcrição centrais, como OCT4 e SOX2. A perda combinada de UTY e UTX disrupta a localização dos fatores de transcrição, induz mudanças abrangentes na expressão gênica e leva ao colapso do estado pluripotente, sem mudanças detectáveis na metilação de H3K27. Em vez disso, esses defeitos estão associados ao recrutamento prejudicado de remodeladores de cromatina dependentes de ATP e à redução da acetilação de histonas, sugerindo um mecanismo independente da desmetilase. Nossos descobrimentos revelam um papel essencial para o UTY, conservado evolutivamente, na salvaguarda da função de reforçador e na ocupação de fatores de transcrição, destacando mecanismos regulatórios ligados ao Y que são críticos para a pluripotência humana.