FGFR1 impulsiona a progressão de metástases cerebrais de câncer de mama ER+ em hospedeiros jovens e idosos

Resumo O objetivo destes estudos é definir os mecanismos que promovem a colonização e crescimento de metástases cerebrais de câncer de mama receptor de estrogênio positivo (ER+) (BCBM). A maioria dos BCBMs ER+ surge em mulheres pós-menopáusicas devido a terapias endócrinas prévias ou à idade, embora a maioria dos modelos in vivo de câncer de mama ER+ exija suplementação com estrogênio (E2) e utilize hospedeiros jovens. Assim, os mecanismos subjacentes à progressão metastática no microambiente tumoral (TME) cerebral envelhecido/deplecionado de E2 permanecem desconhecidos. A amplificação (amp) de FGFR1, um motor estabelecido da resistência à terapia endócrina no câncer de mama ER+, foi a única alteração genômica associada ao aumento da recorrência tardia em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama ER+ tratadas com inibidores de aromatase, e as aberrações em FGFR são enriquecidas em pacientes com BCBM em comparação com câncer de mama metastático sem metástase cerebral. Embora a amplificação de FGFR1 frequentemente cause autoativação, a ativação dependente do TME de FGFR1 emergiu como mecanismo importante na modulação de sua atividade. Aqui, testamos a hipótese de que a ativação canônica e não canônica de FGFR1 por astrócitos e neurônios promove BCBM dependente de FGFR1 em hospedeiros jovens com níveis altos de E2 e idosos com níveis baixos de E2. Injeção intracardíaca de células ER+ demonstrou que linhas com amplificação de FGFR1 apresentaram maior incidência de metástases cerebrais, sendo dependentes de E2 em hospedeiros jovens, mas não em idosos. A redução da expressão de FGFR1 (KD) não alterou a proliferação mas diminuiu as BCBMs em camundongos jovens com E2 alto e idosos com E2 baixo. Transcriptômica espacial do TME das BCBMs ER+ mostrou que o envelhecimento e a depleção de E2 reduziram a expressão de FGF2 e o sinal de FGF/FGFR nas células gliais circundantes, sugerindo que a ativação de FGFR1 mediada pelo TME pode ser distinta em hospedeiros jovens e idosos. No cérebro normal, NCAM1, uma molécula de adesão expressa em neurônios e astrócitos, pode ativar FGFR1. Observamos que NCAM1 ativou a atividade quinase de FGFR1 e sinalização a jusante em células de câncer de mama ER+, induzindo expressão diferencial de assinaturas genéticas neuronais, incluindo adesão neural. A redução de FGFR1 diminuiu a migração de células ER+ ao longo de neuritos em co-cultura com neurônios primários e reduziu os pontos sinápticos. A redução de NCAM1 em células SH-SY5Y semelhantes a neurônios também diminuiu a migração de células ER+, sugerindo que FGFR1/NCAM1 facilita interações de câncer ER+ com neurônios, contribuindo para a colonização cerebral inicial. FGFR1 ativado foi maior em camundongos jovens do que em idosos nas fases iniciais de colonização, mas ausente em BCBMs ER+ em estágio avançado, indicando que a ativação parácrina de FGFR1 e as interações com neurônios e astrócitos são críticas para a colonização inicial. Consistentemente, um inibidor de FGFR aprovado pela FDA bloqueou a BCBM ER+ quando administrado nas fases iniciais da colonização em camundongos jovens, mas não teve efeito nos estágios tardios ou em camundongos idosos. Em conjunto, estes estudos sugerem um mecanismo novo pelo qual a ativação canônica e não canônica de FGFR1 promove a colonização de BCBM ER+ em hospedeiros jovens e idosos/deplecionados de E2, alertando que a inibição de FGFR1 pode ser eficaz apenas para prevenção, não para tratamento de metástases cerebrais.