RT023: Um Anticorpo Conjugado Bispecífico CEACAM5/EGFR para Câncer Colorretal

Resumo Contexto: CEACAM5 e EGFR são altamente expressos em vários cânceres, incluindo colorretal, gástrico e pulmonar, com maior especificidade do que em tecidos normais. Anticorpos contra EGFR, como o cetuximabe, são a terapia de primeira linha padrão para pacientes com câncer colorretal (CCR) com KRAS wild-type, mas são menos eficazes em pacientes com mutações no KRAS, criando uma necessidade clínica não atendida. ADCs que visam CEACAM5 ou EGFR, como M9140 e MRG003, estão em desenvolvimento clínico para CCR; no entanto, ADCs de alvo único mostraram eficácia limitada, provavelmente devido à expressão variável de antígenos entre os pacientes. Para resolver isso, desenvolvemos o RT023, um ADC bispecífico CEACAM5/EGFR projetado para tratar pacientes positivos para qualquer marcador, incluindo aqueles com mutações no KRAS e aqueles que apresentam recidiva após tratamento com anticorpos contra EGFR. Métodos: RT023 é um ADC composto por um anticorpo bispecífico anti-CEACAM5/anti-EGFR e um inibidor de topoisomerase I, exatecan, ligado através de um linker sensível, com uma razão homogênea de droga para anticorpo (DAR) de 6. A potência in vitro foi medida por meio de ensaio de citotoxicidade. Suas atividades anti-tumorais foram avaliadas em modelos de xenógeno derivados de linhagem celular (CDX). A toxicidade e a farmacocinética de RT023 foram avaliadas em macacos cionomolgus. Resultados: RT023 exibiu alta afinidade de ligação a CEACAM5 e EGFR. Teve uma taxa de internalização maior do que seus respectivos anticorpos monoespecíficos, resultando em morte eficiente de células tumorais com um amplo espectro de níveis de expressão de CEACAM5 e EGFR. RT023 demonstrou inibição superior do crescimento tumoral em comparação com M9140 e o ADC Cetuximabe em vários modelos de CCR CDX. No modelo dominante de EGFR HCT116, RT023 exibiu impressionante inibição do crescimento tumoral com um TGI de 88,5% após dose única de 0,77 mg/kg, enquanto o ADC Cetuximabe na mesma dose molar alcançou apenas 58% de TGI, e M9140 não inibiu o crescimento tumoral. No modelo dominante de CEACAM5 GP2D, um tratamento com dose única de RT023 a 2,3 mg/kg resultou em 80% (4/5) de regressão tumoral completa (CR), enquanto o grupo de tratamento M9140 alcançou apenas 20% (1/5) de CR. No modelo SW1116, impulsionado por CEACAM5/EGFR, RT023 induziu repressão tumoral com um TGI maior do que o ADC Cetuximabe (117% vs 105%) após duas doses de 2,3 mg/kg, Q3W, e mostrou efeito anti-tumoral mais duradouro do que M9140 (64 dias vs 47 dias). RT023 foi bem tolerado em macacos cionomolgus até 30 mg/kg, com apenas efeitos adversos mínimos na pele e hematológicos. Também apresentou um perfil PK favorável com uma meia-vida de aproximadamente 120 horas. RT023 permaneceu estável na circulação com menos de 0,02% de liberação de droga livre. Conclusão: RT023, com seu design bispecífico único e características diferenciadas em afinidade, linker-carga, mostrou um potencial promissor como um candidato de ADC de primeira classe para tratamento de CCR. Estudos de descoberta pré-clínica revelaram perfis de eficácia e toxicidade favoráveis, apoiando o avanço do RT023 para estudos em humanos. Formato de Citação: Shuting Huang, Lulu Zhou, Jingjing Cao, Lingli Bi, Qiang Fu, Xuan Wu, Aikun Xia, Jiaming Wang, Yue Deng, Yanghua Xu, Xin Wang, Wenli Shi, Honglin He, Yuyuan Yan, Ziyang Zhong. RT023, um anticorpo conjugado bispecífico direcionado ao CEACAM5/EGFR de primeira classe em câncer colorretal (CCR) resumo. In: Anais da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2026; Parte 1 (Resumos Regulares); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1718.