Angiopoietina 2 é um Agonista/Antagonista Parcial da Sinalização Tie2 no Endotélio

A angiopoietina 2 (Ang2) foi inicialmente mostrada como um antagonista competitivo do Ang1 do receptor tirosina quinase Tie2 em células endoteliais (CEs). Desde então, os relatos têm sido conflitantes sobre se Ang2 é um agonista ou antagonista do Tie2. Aqui mostramos que Ang2 funciona como agonista na ausência de Ang1, mas como um antagonista dependente da dose na presença de Ang1. A Ang2 exógena ativa o Tie2 e a via PI3K/Akt promigratória e pró-sobrevivência em CEs, mas com menor potência e menor afinidade do que a Ang1 exógena. As CEs produzem Ang2, mas não Ang1. Essa Ang2 endógena mantém as atividades de Tie2, fosfatidilinositol 3-quinase e Akt, e promove a sobrevivência, migração e formação de tubos em CEs. No entanto, quando as CEs são estimuladas com Ang1 e Ang2, Ang2 inibe de maneira dependente da dose a fosforilação do Tie2 induzida por Ang1, a ativação do Akt e a sobrevivência das CEs. Concluímos que Ang2 é tanto um agonista quanto um antagonista do Tie2. Embora Ang2 seja um agonista mais fraco do que Ang1, a Ang2 endógena mantém um nível de ativação do Tie2 que é crítico para um espectro de funções das CEs. Essas descobertas podem reconciliar relatos diversos sobre o efeito da Ang2 no Tie2, impactar nossa compreensão dos mecanismos de transdução de sinal do receptor tirosina quinase endógeno, e afetar como Ang2 e Tie2 são alvo em condições como sepse e câncer.