Oxidação de Ácidos Graxos e Decarboxilase Malonil-CoA no Remodelamento Vascular da Hipertensão Pulmonar

A hipertensão arterial pulmonar é causada pelo crescimento excessivo de células vasculares que, eventualmente, obstruem o lúmen arterial pulmonar, provocando insuficiência ventricular direita e morte prematura. Apesar de alguns tratamentos disponíveis, seu prognóstico continua ruim, e a causa do remodelamento vascular permanece desconhecida. As células musculares lisas vasculares que proliferam durante a hipertensão arterial pulmonar são caracterizadas pela hiperpolarização mitocondrial, ativação do fator de transcrição NFAT (fator nuclear das células T ativadas) e down-regulation do canal de potássio controlado por voltagem Kv1.5, todos os quais suprimem a apoptose. Descobrimos que camundongos sem o gene para a enzima metabólica decarboxilase de malonil-coenzima A (CoA) (MCD) não apresentam vasoconstrição pulmonar durante a exposição à hipóxia aguda e não desenvolvem hipertensão arterial pulmonar durante a hipóxia crônica, mas apresentam um fenótipo geralmente normal. A falta de MCD resulta em uma inibição da oxidação de ácidos graxos, o que, por sua vez, promove a oxidação de glicose e previne a mudança no metabolismo em direção à glicólise na mídia vascular, que impulsiona o desenvolvimento da hipertensão arterial pulmonar em camundongos selvagens. Modulação metabólica clinicamente usada que imita a falta de MCD e seus efeitos metabólicos normaliza os defeitos mitocondriais-NFAT-Kv1.5 e a resistência à apoptose nas células musculares lisas proliferadas, revertendo a hipertensão pulmonar induzida por hipóxia ou monocrotalina em camundongos e rats, respectivamente. Este estudo sobre a oxidação de ácidos graxos e MCD identifica um papel crítico para o metabolismo tanto na circulação pulmonar normal (vasoconstrição pulmonar hipóxica) quanto na hipertensão pulmonar, apontando para vários alvos terapêuticos potenciais para o tratamento desta doença mortal.