A histamina induz hiperpermeabilidade vascular aumentando o fluxo sanguíneo e a desestabilização da barreira endotelial in vivo

A histamina é um mediador da inflamação alérgica liberada principalmente de mastócitos. Embora a histamina aumente fortemente a permeabilidade vascular, seu mecanismo preciso em situações in vivo permanece desconhecido. Neste estudo, tentamos revelar como a histamina induz hiperpermeabilidade vascular, enfocando os principais reguladores da permeabilidade vascular, fluxo sanguíneo e barreira endotelial. A desgranulação de mastócitos por estimulação de antígenos ou tratamento com histamina induziu hiperpermeabilidade vascular e inchaço tecidual nas orelhas dos camundongos. Esses efeitos foram abolidos pela antagonização do receptor H1 da histamina. A imagem intravital mostrou que a histamina dilatou os vasos sanguíneos, aumentou o fluxo sanguíneo, enquanto induzia hiperpermeabilidade nas vênulas. A coloração em montagem total mostrou que a histamina desestabilizou a formação da barreira endotelial das vênulas, indicada por alterações na localização da caderina endotelial vascular (VE-caderina) nas junções das células endoteliais. A inibição da síntese de óxido nítrico (NOS) por L-NAME ou vasoconstrição por fenilefrina inibiu fortemente o aumento do fluxo sanguíneo induzido pela histamina e a hiperpermeabilidade, sem mudar a localização da VE-caderina. In vitro, medições da resistência elétrica transeendotelial de células endoteliais microvasculares dérmicas humanas (HDMECs) mostraram que a histamina desestabilizou a barreira endotelial. A inibição da proteína quinase C (PKC) ou quinase associada ao Rho (ROCK), NOS atenuaram a desestabilização da barreira induzida pela histamina. Essas observações sugerem que a histamina aumenta a permeabilidade vascular principalmente pela dilatação vascular dependente do óxido nítrico (NO) e subsequente aumento do fluxo sanguíneo, e talvez parcialmente pela desestabilização da barreira endotelial dependente de PKC/ROCK/NO.