Fuga de Flatland: Aumento da Saturação como uma Abordagem para Melhorar o Sucesso Clínico

A comunidade de química medicinal tem se tornado cada vez mais consciente do valor de rastrear propriedades físicas calculadas, como peso molecular, área de superfície polar topológica, ligações rotativas e doadores e aceitadores de ligações de hidrogênio. Hipotetizamos que a mudança para práticas sintéticas de alto rendimento na última década pode ser outro fator que pode predispor as moléculas ao fracasso, direcionando os esforços de descoberta para compostos aromáticos não quirais. Propomos duas medidas simples e interpretáveis da complexidade das moléculas preparadas como potenciais candidatos a medicamentos. A primeira é a saturação de ligações de carbono, conforme definido pela fração sp(3) (Fsp(3)), onde Fsp(3) = (número de carbonos hibridizados sp(3)/contagem total de carbonos). A segunda é simplesmente se existe um carbono quirale na molécula. Demonstramos que tanto a complexidade (medida por Fsp(3)) quanto a presença de centros quirais correlacionam-se com o sucesso à medida que os compostos transitam da descoberta, passando pelos testes clínicos, até se tornarem medicamentos. Em uma tentativa de explicar essas observações, demonstramos ainda que a saturação correlaciona-se com a solubilidade, uma propriedade física experimental importante para o sucesso no contexto da descoberta de medicamentos.