August 29, 2006The Annual Review of Pharmacology and Toxicology3,632 citations
View Full PaperRespostas de Sobrevivência Celular a Estresses Ambientais Via a Via Keap1-Nrf2-ARE
Key Points
- Este trabalho examina a importância da via de sinalização Keap1-Nrf2-ARE na proteção celular contra estressores. O objetivo é esclarecer as respostas adaptativas desencadeadas por desafios ambientais.
- Revisão dos achados de estudos em camundongos knockout para Nrf2 e sua sensibilidade a exposições tóxicas.
- Análise da dinâmica de interação entre Keap1-Nrf2 e as mudanças subsequentes na expressão gênica durante o estresse.
- Visão geral dos mecanismos de ativação de genes citoprotetores sob condições de estresse oxidativo.
- Camundongos knockout para Nrf2 apresentam maior sensibilidade a várias toxinas ambientais e estressores crônicos.
- Nrf2, após ativação, transloca-se para o núcleo e regula positivamente numerosos genes citoprotetores.
- A revisão confirma que a via Keap1-Nrf2-ARE é vital para a sobrevivência celular contra estresses oxidativos e tóxicos.
Abstract
A sinalização Keap1-Nrf2-ARE desempenha um papel significativo na proteção das células contra estresses endógenos e exógenos. O desenvolvimento de camundongos knockout para Nrf2 forneceu informações chave sobre a importância toxicologica desta via. Esses camundongos são mais sensíveis às consequências hepáticas, pulmonares, ovarianas e neurotóxicas de exposições agudas a agentes ambientais e drogas, estresses inflamatórios, bem como exposições crônicas à fumaça de cigarro e outros carcinógenos. Em condições de quiescência, o fator de transcrição Nrf2 interage com a proteína ancorada à actina Keap1, em grande parte localizada no citoplasma. Essa interação de amortecimento mantém a expressão basal baixa dos genes regulados por Nrf2. No entanto, ao reconhecer sinais químicos impartidos por moléculas oxidativas e eletrofílicas, Nrf2 é liberado de Keap1, escapa da degradação proteassomal, transloca-se para o núcleo e transativando a expressão de várias dezenas de genes citoprotetores que aumentam a sobrevivência celular. Esta revisão destaca os elementos chave nesta resposta adaptativa de proteção contra lesões celulares agudas e crônicas provocadas por estresses ambientais.