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O receptor associado à amina traço 1 (TAAR1), ativado por metabólitos endógenos de aminoácidos, como as aminas traço p-tiramina e β-feniletilamina, provou ser um importante modulador do sistema dopaminérgico e é considerado um alvo promissor para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos. Para decifrar as funções cerebrais do TAAR1, um agonista seletivo do TAAR1, RO5166017, foi desenvolvido. O RO5166017 mostrou alta afinidade e atividade funcional potente em TAAR1 de camundongos, ratos, macacos cinalucos e humanos expressos de forma estável em células HEK293, além de alta seletividade em relação a outros alvos. Em cortes de cérebro de camundongos, o RO5166017 inibiu a frequência de disparo de neurônios dopaminérgicos e serotoninérgicos em regiões onde o Taar1 é expresso (ou seja, a área tegmentar ventral e o núcleo raphe dorsal, respectivamente). Em contraste, o RO5166017 não alterou a frequência de disparo de neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus, uma área desprovida de expressão de Taar1. Além disso, a modulação da atividade do TAAR1 alterou a taxa de dessensibilização e a potência do agonista nos receptores 5-HT(1A) no raphe dorsal, sugerindo que o TAAR1 modula não apenas a neurotransmissão dopaminérgica, mas também a serotoninérgica. Em camundongos WT, mas não em camundongos Taar1(-/-), o RO5166017 preveniu a hipertermia induzida por estresse e bloqueou a hiperlocomção dependente de dopamina em camundongos tratados com cocaína e knockout de transportador de dopamina, bem como a hiperatividade induzida por um antagonista de NMDA. Esses resultados conectam o TAAR1 ao controle de comportamentos impulsionados por monoaminas e sugerem propriedades ansiolíticas e antipsicóticas para agonistas como o RO5166017, abrindo oportunidades de tratamento para transtornos psiquiátricos.
Revel et al. (Qua,) estudaram essa questão.