O panorama genético da doença de Alzheimer: implicações clínicas e perspectivas

A busca por fatores genéticos que contribuem para a doença de Alzheimer (DA) evoluiu enormemente ao longo dos anos. Começou com a descoberta de mutações totalmente penetrantes na proteína precursora do amiloide, Presenilina 1 e Presenilina 2 como causas da DA autossômica dominante, a identificação do alelo ɛ4 da Apolipoproteína E como um forte fator de risco genético tanto para DA de início precoce quanto tardio, e evoluiu para a detecção mais recente de pelo menos 21 locais de risco genético adicionais para a forma geneticamente complexa da DA, surgindo de estudos de associação genômica ampla e esforços de reexaminação paralela maciça. Esses avanços na genética da DA estão posicionados à luz do atual esforço direcionado à pesquisa translacional e ao tratamento personalizado da DA. Discutimos o estado da arte da genética da DA e abordamos as implicações e a relevância da genética da DA no diagnóstico clínico e na previsão de risco, distinguindo entre DA monogênica e multifatorial. Além disso, as potenciais e atuais limitações da reclassificação molecular da DA para otimizar ensaios clínicos no desenvolvimento de medicamentos e estudos de biomarcadores são abordadas.