Propagação transcelular da agregação de Tau por espécies fibrilares

A agregação da proteína Tau associada aos microtúbulos está associada a vários distúrbios neurodegenerativos, incluindo a doença de Alzheimer e a demência frontotemporal. Na doença de Alzheimer, a patologia de Tau se espalha progressivamente por todo o cérebro, possivelmente ao longo de redes neurais existentes. No entanto, ainda não está claro como ocorre a propagação da desdobramento de Tau. Curiosamente, em modelos animais, terapias baseadas em vacinas reduziram a patologia de Tau e sinucleína por mecanismos incertos, dado que essas proteínas são intracelulares. Especulamos anteriormente que a propagação transcelular do desdobramento poderia ser mediada por um processo semelhante à patogênese de príons, no qual agregados fibrilares de Tau espalham a patologia de célula para célula. No entanto, houve poucas evidências para demonstrar a verdadeira propagação transcelular do desdobramento de Tau, na qual os agregados de Tau de uma célula entram em contato direto com a proteína Tau na célula receptora para desencadear nova agregação. Aqui observamos que os fibrilos intracelulares de Tau são liberados diretamente no meio e, em seguida, absorvidos por células co-cultivadas. Agregados de Tau internalizados induzem a fibrilização de Tau intracelular nessas células receptoras ingênuas por meio de contato direto proteína-proteína, que demonstramos usando FRET. A agregação de Tau pode ser amplificada através de várias gerações de células. Um anticorpo monoclonal anti-Tau bloqueia a propagação de agregados de Tau ao aprisionar os fibrilos no espaço extracelular e impedir sua absorção. Assim, a propagação do desdobramento da proteína Tau entre células pode ser mediada pela liberação e subsequente absorção de fibrilos que entram em contato direto com a proteína nativa em células receptoras. Esses resultados apoiam o modelo de propagação de agregados por mudança conformacional modelada e sugerem um mecanismo para terapias baseadas em vacinas em doenças neurodegenerativas.