Descoberta e Otimização de Inibidores Potentes e Ativos em Células Baseados em Pirazol da Lactato Desidrogenase (LDH)

Relatamos a descoberta e a otimização em química medicinal de uma nova série de inibidores baseados em pirazol da lactato desidrogenase humana (LDH). A utilização de um paradigma de triagem de alto rendimento quantitativo facilitou a identificação de hits, enquanto o design baseado em estrutura e a otimização multiparamétrica permitiram o desenvolvimento de compostos com inibição enzimática e celular potente da atividade enzimática da LDH. Compostos líderes, como o 63, exibem inibição baixa em nM tanto da LDHA quanto da LDHB, inibição submicromolar da produção de lactato e inibição da glicólise nas células de câncer pancreático MiaPaCa2 e nas células de sarcoma A673. Além disso, o engajamento robusto do alvo LDHA pelos compostos líderes foi demonstrado utilizando o ensaio de desvio térmico celular (CETSA), e o tempo de residência do fármaco no alvo foi determinado via SPR. A análise desses dados sugere que o tempo de residência do fármaco no alvo (taxa de desengajamento) pode ser um atributo importante a ser considerado para obter inibição celular potente deste alvo de metabolismo do câncer.