A Metformina Previne a Morte das Células Endoteliais Induzida por Alta Glicose Através de um Processo Dependente da Transição de Permeabilidade Mitocondrial

O estresse oxidativo induzido pela hiperglicemia é prejudicial para as células endoteliais, contribuindo para as complicações vasculares do diabetes. O poro de transição de permeabilidade mitocondrial (PTP) é um canal sensível ao estresse oxidativo envolvido na morte celular; portanto, examinamos seu papel potencial em células endoteliais expostas ao estresse oxidativo ou a altos níveis de glicose. A metformina, um agente antidiabético utilizado no diabetes tipo 2, também foi investigada porque inibe a abertura do PTP em linhagens celulares transformadas. A ciclosporina A (CsA), o inibidor de PTP de referência, e uma dose terapêutica de metformina (100 micromol/l) levaram à inibição do PTP em células endoteliais microvasculares humanas permeabilizadas (HMEC-1). Além disso, a exposição de HMEC-1 intactas ou de células endoteliais primárias da veia umbilical humana ou da aorta bovina ao agente oxidante tert-butilhidroperóxido ou a 30 mmol/l de glicose desencadeou a abertura do PTP, a descompartimentalização da citocromo c e a morte celular. CsA ou metformina preveniram todos esses efeitos. O antioxidante N-acetil-l-cisteína também preveniu a apoptose induzida por hiperglicemia. Concluímos que 1) a concentração elevada de glicose leva a um estresse oxidativo que favorece a abertura do PTP e a subsequente morte celular em vários tipos de células endoteliais e 2) a metformina previne essa morte celular relacionada à abertura do PTP. Propomos que a metformina melhora a doença vascular associada ao diabetes tanto pela redução da glicose no sangue quanto pelo seu efeito na regulação do PTP.