Patologia de TDP-43 na Doença de Alzheimer

A proteína de ligação ao DNA da resposta transativa de 43 kDa (TDP-43) é uma proteína intranuclear codificada pelo gene TARDBP que está envolvida no splicing de RNA, tráfego, estabilização e, assim, na regulação da expressão gênica. Corpos de inclusão citoplasmáticos contendo formas fosforiladas e truncadas de TDP-43 são marcos da esclerose lateral amiotrófica (ELA) e de um subconjunto de degeneração lobar frontotemporal (FTLD). Além disso, inclusões de TDP-43 foram encontradas em até 57% dos casos de doença de Alzheimer (DA), mais frequentemente em uma distribuição límbica, com ou sem esclerose hipocampal. Em alguns casos, depósitos de TDP-43 também são encontrados em neurônios com emaranhados neurofibrilares. Pacientes com DA com patologia de TDP-43 apresentam maior gravidade de comprometimento cognitivo em comparação àqueles sem patologia de TDP-43. Além disso, o fator de risco genético mais comum para DA, apolipoproteína E4 (APOE4), está associado a uma maior frequência de patologia de TDP-43. Essas descobertas fornecem evidências robustas de que a patologia de TDP-43 é uma parte integrante de múltiplas condições neurodegenerativas, incluindo DA. Aqui, revisamos a biologia e patobiologia de TDP-43 com foco em seu papel na DA. Enfatizamos a necessidade de estudos sobre os mecanismos que levam à patologia de TDP-43, especialmente no contexto de distúrbios relacionados à idade, como a DA.