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A glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) é uma quinase de serina/treonina que tem sido implicada em condições patológicas como diabetes e doença de Alzheimer. Reportamos a caracterização de um inibidor de GSK3, AR-A014418, que inibe a GSK3 (IC50 = 104 +/- 27 nM), de uma maneira competitiva com ATP (Ki = 38 nM). AR-A014418 não inibe significativamente cdk2 ou cdk5 (IC50 > 100 microM) ou 26 outras quinases, demonstrando alta especificidade para GSK3. Reportamos a co-cristalização de AR-A014418 com a proteína GSK3beta e fornecemos uma descrição das interações dentro do bolso de ATP, assim como uma compreensão da base estrutural para a seletividade de AR-A014418. AR-A014418 inibe a fosforilação da tau em um sítio específico da GSK3 (Ser-396) em células que expressam de forma estável a proteína tau humana de quatro repetições. AR-A014418 protege as células neuroblastoma N2A contra a morte celular mediada pela inibição da via de sobrevivência da fosfatidilinositol 3-quinase/quinase B. Além disso, AR-A014418 inibe a neurodegeneração mediada pelo peptídeo beta-amiloide em fatias hipocampais. Portanto, AR-A014418 pode ter aplicações importantes como uma ferramenta para elucidar o papel da GSK3 na sinalização celular e possivelmente na doença de Alzheimer. AR-A014418 é o primeiro composto de uma família de inibidores específicos da GSK3 que não inibe significativamente quinases intimamente relacionadas, como cdk2 ou cdk5.
Bhat et al. (Sáb,) estudaram essa questão.