Regulação Diferencial do Receptor de Andrógeno por Quinasas PIM-1 via Recrutamento Dependente de Fosforilação de Distintas Ligases de Ubiquitina E3

O receptor de andrógeno (AR) desempenha um papel fundamental no câncer de próstata. A regulação da atividade transcricional do AR por modificações pós-traducionais, como fosforilação por múltiplas quinasas, é bem documentada. Aqui, relatamos que duas isoformas da quinase PIM-1 que são up-reguladas durante a progressão do câncer de próstata, nomeadamente PIM-1S e PIM-1L, modulam a estabilidade e a atividade transcricional do AR através da fosforilação diferencial do AR na serina 213 (Ser-213) e treonina 850 (Thr-850). Embora ambas as quinasas sejam capazes de interagir e fosforilar o AR em Ser-213, apenas PIM-1L pode fosforilar Thr-850. Também mostramos que a fosforilação induzida por PIM-1S em Ser-213 desestabiliza o AR ao recrutar a ligase de ubiquitina E3 Mdm2 e promove a degradação do AR de maneira dependente do ciclo celular, enquanto a fosforilação induzida por PIM-1L em Thr-850 estabiliza o AR ao recrutar a ligase de ubiquitina E3 RNF6 e promove a transcrição mediada pelo AR em condições de baixo andrógeno. Além disso, ambas as isoformas de PIM-1 poderiam promover o crescimento celular do câncer de próstata em condições de baixo andrógeno. Nossos dados sugerem que essas quinasas regulam a estabilidade e a atividade transcricional do AR através do recrutamento de diferentes parceiros funcionais de maneira dependente de fosforilação. Como a rotatividade do AR já foi mostrada como crítica para a progressão do ciclo celular em células do câncer de próstata, as isoformas da quinase PIM-1 podem promover o crescimento celular do câncer de próstata, pelo menos em parte, através da modulação da atividade do AR via mecanismos distintos.