Uma análise abrangente do uso de análogas de nucleosídeos em terapias com RNA

As terapias com mRNA representam uma fronteira promissora no desenvolvimento de vacinas, tratamentos anti-câncer e terapias de substituição gênica. A plataforma de mRNA facilita o design rápido de candidatos eficazes e seguros. No entanto, moléculas de mRNA nativas são caracterizadas por estabilidade limitada e alta reatogenicidade, o que pode comprometer sua eficácia in vivo. A incorporação de análogas de nucleosídeos modificados pode abordar esses desafios, estendendo a meia-vida do mRNA e, subsequentemente, aumentando a expressão proteica. Apesar da descoberta e adoção ampla de pseudouridina (Ψ) e N1-metilpseudouridina (m1Ψ) em terapias com mRNA, essas modificações não abordaram completamente todas as limitações inerentes às plataformas baseadas em mRNA. Consequentemente, identificar novos análogas de nucleosídeos, suas combinações e estratégias terapêuticas alternativas continua sendo uma área crítica de pesquisa. Esta revisão fornece uma visão geral abrangente de como os análogas de nucleosídeos comumente utilizados influenciam a estabilidade do mRNA, a tradução e a imunogenicidade, além de discutir seus padrões de distribuição natural em mRNA nativo. Além disso, examinamos dados experimentais in vitro e in vivo sobre a aplicação de nucleosídeos não canônicos em modelos celulares e animais, e avaliamos as perspectivas futuras das terapias baseadas em mRNA modificado. Em conclusão, esta revisão oferece uma análise extensa das propriedades dos nucleosídeos modificados empregados em formulações de mRNA e caracteriza seu impacto na eficácia geral das terapias baseadas em mRNA em detalhes.