Duplo Papel Imuno-Regulatório dos DAMPs na Radioterapia do Glioblastoma

O glioblastoma (GBM) permanece entre as malignidades humanas mais refratárias ao tratamento. É caracterizado por profunda radioresistência e um microambiente tumoral altamente imunossupressor, limitando a eficácia duradoura da radioterapia. Além da citotoxicidade direta, a radiação ionizante pode induzir morte celular imunogênica e a liberação de padrões moleculares associados a danos (DAMPs), incluindo calreticulina exposta na superfície, HMGB1, ATP/adenosina extracelular e DNA derivado do tumor. Esses sinais ativam receptores de reconhecimento de padrão e as vias cGAS–STING–interferon tipo I, promovendo temporariamente a apresentação de antígeno e a ativação imune. No GBM, entretanto, o sinalizado por DAMPs frequentemente evolui para inflamação crônica e supressão imune, caracterizada pelo recrutamento de células mieloides, acúmulo de adenosina e aumento dos pontos de controle imune, contribuindo assim para o regrowth tumoral e radioresistência. Esse duplo papel imuno-regulatório dos DAMPs ressalta a importância da interpretação temporal e contextual das respostas imunes induzidas pela radiação. Nesta revisão, resumimos as evidências mecanicistas e translacionais atuais sobre a imunomodulação mediada por DAMPs na radioterapia do GBM; discutimos considerações dependentes da modalidade entre radiação por fóton, próton e alta LET; e avaliamos o potencial emergente dos DAMPs como biomarcadores dinâmicos da resposta ao tratamento. Apresentamos ainda como a integração do perfil de DAMPs com biópsia líquida, imagem e plataformas nanoteranósticas pode apoiar estratégias de radioterapia biologicamente informadas e adaptativas para glioblastoma.