A ATP-Citrato Liase Controla uma Mudança Metabólica de Glicose para Acetato

Mecanismos de flexibilidade metabólica permitem que as células sobrevivam em condições estressantes e podem prejudicar respostas terapêuticas. A acetil-coenzima A (CoA) desempenha papéis centrais na produção de energia, no metabolismo lipídico e nas modificações epigenômicas. Aqui, mostramos que, após a deleção genética de Acly, o gene que codifica para a ATP-citrato liase (ACLY), as células permanecem viáveis e proliferam, embora a uma taxa prejudicada. Na ausência de ACLY, as células upregulam ACSS2 e utilizam acetato exógeno para fornecer acetil-CoA para lipogênese de novo (DNL) e acetilação de histona. Um nível fisiológico de acetato é suficiente para a viabilidade celular e produção abundante de acetil-CoA, embora os níveis de acetilação de histona permaneçam baixos em células deficientes em ACLY, a menos que suplementadas com altos níveis de acetato. Adipócitos deficientes em ACLY acumulam lipídios in vivo, apresentam aumento na produção de acetil-CoA e malonil-CoA a partir de acetato, e exibem algumas diferenças no conteúdo e síntese de ácidos graxos. Juntos, esses dados indicam que o engajamento do metabolismo do acetato é um mecanismo crucial, embora parcial, de compensação para a deficiência de ACLY.